背景:
脑转移瘤是最常见的脑肿瘤，是全身性癌症最常见的神经系统并发症之一，也是发病和死亡的重要原因。立体定向放射外科治疗脑转移瘤安全有效，局部控制率好，不良反应发生率低。在平衡大体积脑转移瘤局部控制和治疗相关毒性方面存在一些问题。
目的:
证明自适应剂量分期伽玛刀放射外科(ASD-GKRS)是治疗大体积脑转移瘤的安全有效的方法。材料和方法:
我们回顾性分析了2018年2月至2020年5月期间[盲法]接受两期伽玛刀放射外科治疗大体积脑转移瘤的患者系列。
结果:
40例大脑转移患者接受自适应剂量分期伽玛刀放射外科，中位处方剂量为12 Gy，中位分期间隔为30天。随访3个月，生存率为75.0%，局部控制率为100%。随访6个月，生存率为75.0%，局部控制率为96.7%。平均体积缩小21.81 cm3 (16.76-26.86;95%可信区间)。基线量与6个月随访量之间的差异具有统计学意义。
结论:
自适应剂量分期伽玛刀治疗脑转移瘤是一种安全、无创、有效的治疗方法，副作用小。需要大规模的前瞻性试验来加强该技术在治疗大型脑转移瘤的有效性和安全性方面的数据。
立体定向放射外科(Stereotactic radisurgery, SRS)是Leksell定义的一种无创破坏可能无法达到或不适合开颅手术的颅内组织或病变的技术。脑转移瘤是最常见的脑肿瘤，是全身肿瘤最常见的神经系统并发症之一，是致死致残率的重要原因。SRS治疗脑转移瘤安全有效，局部控制率为65% - 95%，放疗不良反应发生率为5% -10%。然而，对大的(>3 cm)脑转移瘤在平衡局部控制和治疗相关毒性方面存在一些问题。Shaw 等得出结论:单次分割治疗转移瘤的最大耐受剂量为15 Gy，在接受18 Gy剂量治疗的患者中，22%的患者有较高的毒性，有时难以耐受。对于2 - 3 cm的转移灶，18 Gy的照射剂量可耐受，不良反应可耐受。相反，<2 cm的转移灶阈值较高，为24 Gy。因此，尤其是对于较大的病灶，有时很难通过给量来达到良好的局部控制效果，以降低不良反应的风险。此外，单次大剂量治疗会增加邻近结构的毒性。这就是为什么分割或大分割SRS(通常基于2 ~ 5次)越来越多地用于大的转移瘤，以及靠近敏感结构(如视神经和脑干)的病变。特别是自适应分期伽玛刀放射外科(ASD-GKRS)或两阶段立体定向放射外科(2-SSRS)，两阶段之间间隔3- 4已显示出若干优势:
-与单一疗程相比，治疗时间较短;
-不需要像大分割SRS那样连续几天佩戴立体定向头架;
-可能包括不会在单次长时间治疗的低优先级病变（Possibility to include even low priority lesion which would not be treated in a single long session）;
-评估第一阶段治疗病变的影像学反应和第二阶段可能的变化，如处方剂量方面（Evaluation of radiological response of the treated lesion during the first stage and possible changes during the second stage, such as in prescription dose;）;
-对第一阶段发现的不确定病变进行内部随访，可在第二阶段进行检查和治疗（Internal follow-up of uncertain lesions found in the first stage, which could be checked and treated during the second-stage）
-与大分割SRS相比，降低了对正常组织和紧邻结构的毒性（Reduction of toxicity on normal tissues and close structures in comparison with hypofractionated SRS）
两次治疗之间选择的间隔几乎总是一个月。由于2-SSRS是一种旨在控制肿瘤的剂量密集方案，两次治疗之间的时间跨度可能允许正常细胞的修复和再增殖，从而提高了治疗的总体安全性。根据Bender的说法，大脑中晚期辐射效应的修复半衰期可能长达76小时。因此，一个月的间隔(相当于十个半衰期)应该可以很好地修复，最大限度地减少放射性坏死的风险。
材料和方法
我们回顾性分析了2018年2月至2020年5月期间采用伽玛刀放射外科治疗的大体积脑转移瘤患者。纳入标准如下:
1.脑转移瘤体积>10 cm3;
2.MRI未见柔脑膜播散;
3.无手术指征;
4.没有临床颅内压升高的证据。
排除术后发生SRS的患者，以避免混杂偏倚。所有患者均接受伽玛刀(Gamma Knife perexion, Elekta AB, Stockholm, Sweden)治疗。伽玛刀的适应证由一名神经外科医生、一名放疗科医生和一名肿瘤科医生组成的多学科团队确定。整个流程标准化为:局麻、咪达唑仑轻度镇静下，在患者头部将Leksell G架(Elekta Instruments)通过螺钉固定;然后患者使用双倍剂量钆对比剂和立体定向适配器接受了1.5 Tesla-MRI成像(容积对比增强3D T1加权成像)。由两名神经外科医生、一名医学物理师和一名放射治疗师在计划软件(医科达γ计划)上制定伽玛刀治疗计划，并进行验证和执行;结束时Leksell G架被移除，患者被送回病房。如果在影像学检查中发现其他转移灶，则同时进行治疗。
根据我们的内部伽玛刀治疗方案，在每次SRS治疗中静脉给予地塞米松8 mg。第二阶段的治疗安排在第一阶段后约4周，根据患者和其他全身治疗因素有一些变化。计划进行随访，放射外科手术后3个月进行MRI成像，之后每3个月进行一次MRI成像。在第一次和所有后续成像随访时间，通过在3D FFE对比增强T1加权MRI上直接测量增强病灶的体积来确定治疗反应。从Leksell Gamma Plan软件中获得第一、第二阶段和后续随访的体积，然后进行比较。
局部失败的定义为轴位MRI上增强区域增加25%，或体积增加10%，同时灌注加权MRI上的灌注量相应增加。在伽玛刀治疗后第一次随访时病灶增大的情况下，我们使用影像学和病理学信息来区分治疗失败和放射性坏死。特别是先前增大的病灶在MRI上的稳定或缩小被认为与放射性坏死有关，而病灶的持续增大和/或脑血容量的增加被认为是肿瘤进展或治疗失败的标志。如果不清楚，则由多学科脑肿瘤委员会(神经外科医师、放射治疗师和肿瘤科医师)审查该病例，以进行裁定。我们收集了患者和肿瘤特征的匿名数据记录。患者的性别、诊断时的年龄、原发病理、颅外疾病状态、颅内总疾病负担、既往颅内治疗以及第一和第二阶段伽玛刀治疗的处方剂量用中位数(连续因素)和百分比(分类因素)总结。中位随访的定义为从完成分期SRS至最近一次随访的时间。
我们根据死亡、脑水肿和体积(作为局部控制的指标)估算了累积发生率。观察指标包括局部控制率、生存率和放射性水肿评估。正如脑放射外科研究的惯例，传统上认为局部控制是指SRS后转移灶稳定或缩小。
结果
2018年2月至2020年5月，40例肿瘤体积>10 cm3的转移瘤患者接受2-SSRS治疗。患者特征见表1。
表1:患者特征
其中男性22例(55%)，女性18例(45%)，接受放射外科治疗的中位年龄为68岁(48 - 83岁)。
最常见的原发肿瘤为非小细胞肺癌(NSCLC) 16例(40.0%)，乳腺癌9例(22.0%)，肠癌6例(15.0%)，小细胞肺癌(SCLC) 3例(7.0%)，卵巢、膀胱和黑色素瘤1例(3.0%)。3例患者(7.0%)的原发癌未知[图1]。
图1:原发性癌症
11例(27.5%)初始诊断为中枢神经系统的，19例(72.5%)初始诊断为中枢神经系统外的。最常见的转移部位是多脑叶(29%)、额叶(23%)、小脑(19%)、枕叶(12%)、顶叶/颞叶/脑干(5%)和基底节区(2%)[图2]。
图2:位置
治疗前进行Karnofsky功能状态评分(KPS)。大多数患者(82.5%)体能状态良好，KPS评分≥80分。23例(57.5%)已行手术治疗，18例(45%)已行化疗，11例(27.5%)已行放疗。27例(67.5%)患者既往未接受过脑部疾病治疗，2例(5.0%)患者接受了WBRT, 10例(25.0%)患者接受了开颅手术，1例(2.5%)患者在确诊时因脑积水接受了V-P分流术。治疗结果总结于[表2]中。
表2:治疗
两种治疗的中位处方剂量为12 Gy(范围12 ~ 14 Gy)，处方等剂量为50%。第一阶段与第二阶段的中位间隔时间为30 d（天） (18 ~ 42 d)。第1期平均转移灶体积为29.54 cm3 (95% CI: 24.64 - 34.43)。第二阶段平均转移灶体积为17.53 cm3 (95% CI: 13.59 - 21.47)。37例(92.5%)患者平均体积缩小13.1 cm3 (95% CI: 9.57- 16.70)， P <0.001. 3例患者(7.5%)的平均体积增加了1.92 cm3 (95% CI: - 0.26- 4.10)。在所有体积增加的病例中，体积增加了25%，平均增加了7.6% (95% CI: 0.90-14.25)[图3]。
图3:2-SSRS治疗。(a)第一阶段。黄线:等剂量12 Gy;(b)第二阶段。黄线:等剂量12Gy。蓝线:既往治疗重叠
因此，所有病变在第1阶段后均表现出早期局部控制。
随访3个月，28个(93.3%)转移灶体积缩小，2个(6.7%)转移灶体积稳定，局部控制率为100%，生存率为75.0%。6例(20.0%)无水肿，20例(66.7%)水肿稳定，3例(10.0%)水肿减轻，1例(3.3%)水肿加重。3个月随访数据汇总于[表3]。
表3:3个月随访
随访6个月，生存率75.0%，局部控制率96.7%，1例转移(3.3%)，肿瘤体积明显增大。
平均体积缩小21.81 cm3 (95% CI: 16.76-26.86)。基线量与6个月随访量差异有统计学意义，P <0.001. 转移灶增加2.71 cm3，基线为15.37 cm3，增加17.6%，大于10%体积阈值。无水肿10例(33.3%)，水肿稳定8例(26.7%)，水肿减轻9例(30.0%)，脑水肿加重3例(10%)。6个月随访数据汇总于[表4]。
表4:6个月随访
死亡患者的平均体积为31.85 cm3 (95% CI: 22.25 - 41.45)。存活患者的平均体积为28.77 cm3 (95% CI: 23.01 - 34.52)，差异无统计学意义(P >0.05. 死亡患者平均年龄为70岁(95% CI: 64 - 76)，存活患者平均年龄为69岁(95% CI: 65 - 72)，差异无统计学意义。结果总结于[表5]中。
表5:体积和年龄比较
讨论：
伽玛刀治疗脑转移瘤局部控制率高、无创、并发症及不良反应发生率低，是一种安全有效的治疗方法。[尤其是当病变位于功能区，如初级运动皮质、基底节区、丘脑、脑干等，有合并症而无法手术的患者，可考虑SRS。脑转移瘤，尤其是直径小于3 cm的脑转移瘤是SRS的理想靶标，因为这些脑转移瘤通常呈球形，并且在MRI上具有微创性和可识别的边界。在平衡局部控制和治疗引起的毒性方面，大的(>3 cm)脑转移瘤可能会出现一些问题。历史上，WBRT被认为是治疗不适合手术的大脑转移瘤患者的标准治疗，但对WBRT相关的低局部控制率和副作用的一些担忧使人们对局限性放射外科治疗脑转移瘤越来越感兴趣。文献报道>3 cm转移灶单次治疗的最大耐受剂量为15 Gy，随着接受更高剂量治疗的患者比例的增加，毒性也会增加，有时甚至难以忍受。对于2 ~ 3 cm的转移灶，18 Gy是可以接受的剂量，不良反应可耐受。相反，转移灶<2 cm的阈值较高，为24 Gy。因此，特别是对于较大的病变，在良好的局部控制和低不良反应发生率方面的平衡往往是困难的。此外，单次大剂量治疗会增加邻近结构的毒性。因此，通常基于2- 5次分割或大分割SRS越来越多地用于大转移灶和靠近敏感结构的病变。其中，如前所述，2-SSRS显示出一些优势。
多项研究对比分析了不同放疗技术(单次SRS、大分割SRS和分期SRS)治疗大体积脑转移瘤的局部控制、生存和不良反应[表6]。
表6:文献综述
Han等报道了80例接受单次SRS治疗的大体积脑转移瘤患者，平均SRS剂量为13.8 Gy(范围:10-16 Gy)， 6个月和12个月的局部控制率分别为92%和85%，6个月和12个月的生存率分别为63.8%和39.2%，不良反应发生率为38%。Feuvret 等报道了24例接受单次SRS治疗的大体积脑转移瘤患者，平均SRS剂量为14.2 Gy(范围:13-15.8 Gy)， 6个月和12个月的局部控制率分别为68%和58%，6个月和12个月的生存率分别为45%和27%，不良反应发生率为29.2%。作者在同一篇论文中描述了12例大体积脑转移瘤患者接受SRS大分割3次治疗，SRS平均剂量23.4 Gy(范围:12 - 25.74)，6个月和12个月的局部控制率均为100%，6个月和12个月的生存率分别为84%和58%，不良反应为25%。同一作者比较了大分割SRS和单次SRS对大脑转移瘤的疗效。两组1年局部控制率差异有统计学意义(分别为100%和58%，P = 0.06)，但不良反应相似。Zimmerman等在2016年报道了62例接受单次SRS治疗的大体积脑转移瘤患者，平均SRS剂量为15 Gy(范围:10-18)，6个月和12个月的局部控制率分别为78%和68%，6个月和12个月的生存率分别为58%和22%，不良反应发生率为5.9%。Jeong等报道，37例大体积脑转移瘤患者接受3 -5次大分割SRS治疗，平均剂量为35 Gy (30 - 41 Gy)， 12个月的局部控制率为87%，6个月和12个月的生存率分别为81.1%和65.5%，不良反应发生率为15.8%。
关于两阶段SRS，三项研究调查了采用该技术治疗的大体积脑转移瘤患者的局部控制、生存和副作用。尤其值得一提的是，Yomo等首先报道了27例接受SRS平均剂量13.3 Gy(范围:10-16)的患者，6个月和12个月的局部控制率分别为85%和61%，6个月和12个月的生存率分别为63%和45%，不良反应发生率为11.1%，表明2-SSRS可以成功治疗大体积脑转移瘤，且治疗相关的发病率最低。2014年，Yomo和Hayashi发表了58例患者的系列研究，平均SRS剂量为14 Gy(范围:10-16)，6个月和12个月的局部控制率分别为85%和64%，12个月生存率为47%，不良反应发生率为8.6%。
Angelov等最近的研究纳入了54例患者，平均SRS剂量为15 Gy(范围:12-18)，6个月的局部控制率为88%，6个月和12个月的生存率分别为65%和49%，不良反应发生率为12.9%。此外，Frischer等报道了61例接受SRS平均剂量为12 Gy(范围:8-15 Gy)的患者，6个月生存率为33%。在我们的病例系列中，我们报告了在6个月随访时获得完整信息的40例患者的数据。与其他2-SSRS组相比，本研究患者的6个月生存率和局部控制率相当甚至更高。与单期SRS相比，6个月生存率和局部控制率更高。我们记录到平均体积减少21.81 cm3 (95% CI: 16.76-26.86)，这些数据与其他2-SSRS系列报告的结果相似。在副作用和脑水肿方面，我们的系列显示了与其他系列的2-SSRS相当的总发生率，同样，这些系列的发生率低于单阶段SRS。我们报告死亡患者和存活患者的体积没有统计学显著差异。从这个意义上说，死亡更多是由于中枢神经系统以外的疾病负荷;因此，颅内负荷(即转移瘤体积)不是总生存期的可靠预后因素，但在需要对患者进行风险分层时，必须将其考虑在内。由于同样的原因，对生存率方面的年龄相关差异进行分析，死亡患者的平均年龄与存活患者相比没有统计学差异。我们的研究数据支持这种方法的基本原理，即通过两阶段治疗降低周围脑组织的剂量，而不降低治疗效果，从而降低大脑转移瘤的放射外科治疗相关毒性。因此，该模式在治疗脑干等功能区转移瘤时具有较高的价值。
从放射生物学的角度来看，与其他放射外科治疗方案相比，两阶段伽玛刀放射外科治疗具有一些优势。每次治疗的较高剂量通过细胞凋亡和微血管破裂增强肿瘤细胞的死亡，并减少肿瘤灌注。这一效应的阈剂量通常为10 Gy，这一阈剂量在每次5 - 9 Gy的大分割放射外科中不存在，而在两阶段方案中为12 Gy。两阶段伽玛刀治疗是一种剂量密集的治疗方案，从第一阶段到第二阶段的时间间隔允许正常细胞的修复和再生长，提高了治疗的整体安全性。如先前文献所述，脑内晚期辐射效应的修复半衰期可长达76小时。因此，一个月的间隔(相当于10个半衰期)应该可以很好地修复，最大限度地减少放射性坏死的风险。最后，由于转移灶的体积通常在第一次到第二次治疗期间减小，这导致了残余肿瘤细胞的氧合水平更高，从而增强了放射敏感性，而在转移灶较大、乏氧区域较高的情况下，细胞毒性作用得到增强。因此，对于不能接受手术的患者或已经接受了WBRT的患者，分期伽玛刀放射外科可以作为单期SRS和WBRT的良好替代方案。最后但并非最不重要的是，由于许多脑转移瘤患者死于中枢神经系统外负荷和全身疾病的进展，二期伽玛刀治疗提供了一个有价值的优势，是一种安全、快速和低风险的治疗，以避免对患者的生活质量和寿命减少的沉重和不可忍受的影响。
我们的数据和文献数据是令人鼓舞的;然而，局限性仍然存在。大多数研究为回顾性研究，纳入标准根据肿瘤和患者特征不同而变化。
结论
伽玛刀治疗脑转移瘤的局部控制率高、无创、并发症和不良反应发生率低，是一种安全有效的治疗方法。然而，对于大的脑转移瘤(>3 cm)，在平衡局部控制和治疗相关毒性方面存在一些问题。因此，针对大转移灶，关于分割或大分割SRS治疗的新概念已被提出。2-SSRS、2个阶段之间间隔3-4周、已被证明在治疗时间短、患者舒适和减少不良反应方面有几个优势。
多项研究比较分析了不同放疗技术(单次、大分割和分次)治疗大体积脑转移瘤的局部控制率、生存率和不良反应。与其他2-SSRS相比，本研究的6个月生存率和局部控制率相当甚至更高，与单阶段SRS相比，6个月生存率和局部控制率更高。在副作用和脑水肿方面，我们的系列显示了与其他系列的2-SSRS相当的总发生率，同样，这些系列的发生率低于单阶段SRS。我们报告死亡和存活患者的体积和平均年龄之间没有统计学上的显著差异。从这个意义上说，死亡更多的是由于中枢神经系统以外的疾病负荷，因为颅内负荷(即转移瘤体积)和年龄本身并不是总生存率的可靠预后因素，但当需要对患者进行危险分层时，它们必须被考虑在内。我们的研究数据支持这种方法的基本原理，即通过两阶段治疗降低周围脑组织的剂量而不降低治疗效果，从而减少与大的脑转移瘤放射外科治疗相关的毒性。因此，该模式在治疗脑干等功能区转移瘤时具有较高的价值。对于不能接受手术的患者或已经接受过WBRT的患者，分期伽玛刀放射外科是单期SRS和WBRT的良好替代方案。最后但并非最不重要的是，由于许多脑转移患者死于中枢神经系统外负荷和全身疾病的进展，2阶段伽玛刀放射外科提供了一个有价值的优势，是一种安全、快速和低风险的治疗，以避免对患者的生活质量和寿命减少的沉重和不可忍受的影响。因此，神经放射外科医师必须牢记脑转移瘤患者生活质量的重要性。当全身性治疗(尤其是免疫治疗)延长了总生存期时，应建议首选旨在改善患者QoL的治疗。
我们的数据和文献数据是令人鼓舞的;然而，局限性仍然存在。大多数研究为回顾性研究，根据肿瘤和患者的特点，纳入标准不一。2阶段伽玛刀治疗大范围脑转移瘤是一种安全、有效、低风险的治疗方法。为了证实和加强已获得的数据，需要进行大型前瞻性试验。
