《Brain Tumor Research and Treatment》杂志 2024年10月刊载[12(4):221-229.]美国Oregon Health & Science University的Brandi W Pang, David J Mazur-Hart , Nasser K Yaghi ,等撰写的《松果体区乳头状瘤最佳治疗方案的确定：病例系列并文献综述。Determination of Optimal Treatment Plan for Papillary Tumor of the Pineal Region: Case Series With Literature Review》（doi: 10.14791/btrt.2024.0021.）。
背景：
松果体区乳头状瘤（PTPR）是一种罕见的中枢神经系统（CNS）神经上皮性肿瘤，世界卫生组织（WHO）分级为II级或III级。由于其罕见性，没有明确的治疗人口普查。本研究的目的是确定以延长总生存期（OS）为重点的最佳治疗方案。
松果体区乳头状瘤（PTPR）是一种罕见的神经上皮性肿瘤，界限清晰，典型的大体积肿瘤。2007年，它们被列入世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（CNS），但由于其罕见且可获得的信息有限，此后未作重大更新。这种肿瘤约占颅内肿瘤的1%，并非起源于松果体，而是被认为起源于连合下器的室管膜细胞[does not arise from the pineal gland but is instead thought to originate from ependymocytes of the subcommissural organ ]。由于缺乏特定的组织学特征，PTPR的明确诊断通常很困难，因为该区域的许多肿瘤可表现为乳头状特征。松果体区肿瘤的鉴别诊断包括松果体实质肿瘤、乳头状室管膜瘤、乳头状脑膜瘤、脉络膜丛乳头状瘤和转移癌。诊断通常借助于免疫组织化学染色。对细胞角蛋白的强免疫反应性常见于PTPR。目前PTPR的诊断标准要求肿瘤位于松果体区，存在上皮样细胞的乳头状生长模式，组织学上的特征性染色，如果有需要，检查DNA甲基化谱。
PTPR可被WHO指定为II级或III级肿瘤，因为它们已被证明与高复发率相关。然而，由于PTPR的生物学行为仍然是多变的，因此仍然需要确定组织学分级标准。手术切除这些肿瘤仍然是主要的治疗方法，包括活检、部分切除（PR）或总切除（GTR）。尚不清楚放疗（RT）、化疗（CT）和立体定向放射外科（SRS）作为辅助治疗的作用，因为一些研究显示对结果没有额外的获益，而特别是在放疗和SRS的情况下另一些研究确实显示出一些益处。由于PTPR的罕见性，文献中关于这些患者的治疗和随访的数据很少。这导致对治疗途径缺乏明确的共识。由于对PTPR的治疗没有明确的共识，作者提出了一个病例系列，描述了三个患者，并对文献进行了系统综述，以确定为患者提供最佳结果的治疗方案。
方法：
这是一个具有文献综述的医疗机构病例例系列。分析了53份出版物。仅纳入组织学诊断为PTPR的病例。收集的数据包括人口统计学、治疗方式、疾病进展和OS。
病例展示
病例1
我们的病人是一名46岁的男性，他以突然发作的额颞部头痛并伴有恶心到急诊科。计算机断层扫描显示松果体肿块伴第三脑室脑室出血并伴有脑积水。计算机断层血管造影未发现任何血管异常。
病人的神经系统检查正常，没有缺陷。他的认知能力完好无损，生命体征也在正常范围内。对系统的审查对头痛是积极的。进行了有对比和无对比的脑MRI检查。这显示了被认为是一个1.4厘米× 2.0厘米× 1.5厘米的原发松果体。伴有肿块占位效应的脑室导水管轻度梗阻也值得注意。肿瘤未浸润邻近脑干，钆对比剂显示异质增强（图1A）。腰椎穿刺进行脑脊液（CSF）分析肿瘤标志物和细胞学。脑脊液检测结果显示为含有5000个红细胞的黄色液。蛋白质和葡萄糖在正常范围内，细胞学显示恶性肿瘤阴性。肿瘤标志物-人绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白恢复正常。由于脑脊液标记物不能提供明确的诊断，因此决定对松果体肿块进行手术切除。
图1。病例1。A：术前轴向T1液体衰减反转恢复钆对比MRI显示松果体肿块，尺寸为1.4 cm × 2.0 cm × 1.5 cm，第三脑室和侧脑室后角轻度扩张。B: H&E染色（×1,000）显示假乳头状组织，局部可见上皮表面。C：细胞角蛋白（CAM 5.2）染色（×1,000）显示弥漫性阳性。D：术后2个月随访，轴位t1加权MRI加钆造影剂，显示间隔增大（2.1 cm × 1.5 cm）。
患者接受了右额脑室造口术和双侧后顶枕开颅术。通过幕上经幕入路进入松果体区进入肿瘤。通过次全切除达到最大减压。无术中并发症。
肿瘤标本采用苏木精、伊红（H&E）和细胞角蛋白（CAM 5.2）染色。H&E染色显示肿瘤细胞排列在假乳头状模式和上皮表面（图1B）。细胞角蛋白染色呈弥漫性阳性（图1C）。
两个松果体肿瘤标本被送到约翰霍普金斯外科病理咨询服务。这些标本的病理报告解释肿瘤细胞形成粗糙的血管周围结构。最终诊断为松果体区乳头状瘤。病变也容易复发。
手术后数日，患者出现嗜睡，影像学显示侧脑室扩张。由于怀疑是梗阻性脑积水，他接受了右脑室造瘘术导管替换为脑室腹腔分流术。他很好地忍受了手术，出院时没有任何问题。
出院近2个月后，他再次进行了头部MRI对比，以便为他计划的SRS进行图像映射。结果显示脑室减压，松果体区肿块均匀增强。此时的肿块在轴向面测量为2.1 cm × 1.5 cm，显示其大小比术前测量的2.0 cm × 1.4 cm略有增加。它对邻近的丘脑和脑梗表现出质量效应（图1D）。
不久之后，患者接受射波刀（CyberKnife ）（Accuray, Sunnyvale， CA， USA）在松果体区域进行的SRS手术，每次接受按77%等剂量线的16 Gy。治疗过程中没有出现任何并发症，他对治疗的耐受性也很好。术后6个月复查MRI未发现梗阻性脑积水。然而，松果体区质量经历了形态变化和大小增加。最明显的是在冠状面，肿块从1.5 cm × 1.5 cm增加到1.8 cm × 2.1 cm。肿块也被认为具有更非均匀的钆增强模式。
术后大约11个月的影像学检查显示，与上一次研究前一个月相比，松果体肿块大小间隔性减小。随后的扫描稳定，显示肿块增强减弱。SRS大约30个月后，患者放射影像学稳定。术后36个月进行的最新体格检查显示向上凝视受限和辐辏性眼球震颤（limited upward gaze and convergence nystagmus）。
病例2
第二位患者为73岁男性，10个月前突然晕倒后到另一家医院就诊，发现有脑积水和松果体区肿块。他接受了由外部神经外科医生进行的右枕脑室腹腔分流术。他的松果体肿块在咨询报告1个月前进行了MRI检查，发现其大小几乎增加了一倍，因此他被转诊到我们的医疗机构。
患者无局灶性神经功能缺损。他唯一的抱怨就是头痛和耳朵里嗡嗡作响。他的妻子说他更困惑。MRI在T1加权显像上显示一个2厘米的松果体区非均匀增强肿块（图2A）。
图2。病例2。A：术前轴向T1加权MRI加钆造影显示松果体区肿块增强。B：术后22个月随访，轴向T1加权MRI加钆造影剂，未见肿块残留。
他接受了枕下颅骨切除术和小脑上幕下入路切除肿块。实现了GTR。
H&E染色显示肿瘤具有乳头状结构和假层状柱状上皮。肿瘤与松果体组织有相当分散的边界。细胞核均匀，卵圆形，核仁突出。即使用磷酸组蛋白染色，有丝分裂象也很少见。无明显坏死。肿瘤细胞角蛋白CAM 5.2、波形蛋白（弥漫性）、神经元特异性烯醇化酶和NCAM（弥漫性）染色。肿瘤的EMA、神经丝和钙粘蛋白均为阴性。组织学表现和免疫组化特征与松果体区乳头状瘤最一致。
术后，患者在神经科学重症监护室（NSICU）康复，垂直和水平凝视受到限制。他被给予快速地塞米松逐渐减少剂量。他有围手术期非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），并咨询了心脏病学。术后第5天，患者被转至病房，其水平凝视限制得到改善。咨询神经肿瘤科，并获得脑和脊柱MRI。脊柱MRI未见肿瘤。脑MRI未见明显病变残留。他出院回家时伴有头痛、上视麻痹和左视复视加重。
在门诊随访中，患者被发现有双侧硬膜下积液和脑膜强化，这与过度引流有关，他在切除后大约3个月接受了分流术翻修。他的头痛和复视正在好转。术后15个月，他最后一次就诊于神经肿瘤科，伴有稳定的复视和头痛。术后22个月，患者未见临床，但MRI未显示残留强化肿块或复发（图2B）。他没有接受辅助治疗。他在手术后9年的最后一次就诊时没有额外的神经功能障碍。
病例3
我们的第三位患者是一位61岁的女性，她以5个月的步态不稳、频繁跌倒和尿失禁来到我们的急诊科。成像显示均匀增强的松果体区肿块和脑积水（图3A）。眼科检查未发现乳头水肿。
图3。病例3。A：术前冠状面T1加权MRI加钆造影显示一个不均匀增强的肿块伴脑室增大。B：术后36个月随访冠状面T1加权MRI加钆造影剂，显示松果体区类似强化肿块，间隔缩小，脑室增大。
经检查，患者注意到有左手手指到鼻子的障碍，除了轻微的右侧上睑下垂。该患者的短期记忆也很差。未发现其他神经功能缺陷。
患者在Kocher 's点行右侧钻孔，并在柔性内窥镜下行第三脑室造瘘术和松果体肿块活检。进入右侧脑室后采集脑脊液，送细胞学检查及肿瘤标志物检查。
H&E染色显示乳头状/假乳头状肿瘤，由相对圆形的上皮样肿瘤细胞组成，细胞边界清晰，有局灶性细胞质空泡。血管呈透明化。没有坏死、微血管增生或有丝分裂活性增加的证据。Ki67增殖指数低（小于1%）。肿瘤细胞角蛋白Ca5.2、波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶和NCAM染色。肿瘤呈EMA阴性。最终的组织学诊断为松果体区乳头状肿瘤。
患者最初在NSICU康复，没有新的神经功能缺陷。病人被转到病房，出院回家了。
在2周的随访中，她的步态、尿失禁和认知均有改善。在6周的随访中，她的MRI显示心室容量略有改善，松果体区肿块稳定。患者术后约3年最后一次就诊，步态不平衡和尿失禁消退，尺寸稳定，脑室增大，伴松果体肿块（图3B）。
文献综述
通过文献回顾（2003-2022）收集105例PTPR病例的数据，并收集3例当前病例报告。经组织学检查确诊。采用患者性别、诊断年龄、肿瘤大小、初始治疗、辅助治疗、复发/转移发生率、复发时间、末次随访时间、生存状况等指标。肿瘤大小报告为治疗前放射成像沿最长轴的平均直径，除非另有说明。活检、PR和GTR合并为单独手术治疗组，因为从文献回顾中难以确定切除的细节。此外，任何手术干预的过程都会产生类似的结果，即患者处于全身麻醉状态，切开一个切口，切除肿瘤，进行组织学诊断，并产生炎症反应。因此，如果在额外治疗之前进行活检，则归类为手术。肿瘤大小的进展被归类为复发。没有随访记录的病例不包括在内。在我们医院，机构伦理审查委员会（IRB）审查了所有的研究，并确定不需要正式发布3名受试者的病例报告。
统计数据
数据以平均值±平均值的标准误差表示。采用Kaplan-Meier法计算总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）检验，p<0.05。
结果：
纳入文献105例，新发病例3例（女性54例，占50%），平均年龄33.1岁（1-73岁）。最长轴平均病灶大小为26.4 mm（范围5 -50 mm）。所有患者都进行了首次切除。仅手术就有46例。其余病例接受辅助治疗，包括放疗（RT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、化疗（CT）或联合放疗（RT）与化疗（CT）治疗。平均随访61.4个月（1 - 240个月）。1年生存率为96.9%，5年生存率为87.5%，10年生存率为80.2%。总无进展生存期（PFS）为57.4%。手术+ SRS组和手术+ CT + RT组PFS比较，差异均有统计学意义。SRS手术有最好的PFS(75%)， 1年（100%）和5年（88.9%）的OS。CT + RT手术10年生存率最高（85.7%）。
共108例，男54例，女54例。平均年龄33.1±16.2岁，年龄范围1 ~ 73岁（表1）。肿瘤总平均直径26.4±9.6 mm（范围5 ~ 50 mm）。单纯手术46例，其中GTR 25例，PR 21例。RT术后37例，CT术后2例，RT + CT联合手术11例，SRS术后12例。平均随访时间为61.4±53.6个月（1-240个月），46例发生肿瘤进展/复发/转移，总发生率为42.6%。在最后一次随访时，有12名患者被记录为死亡，其中2人死于自杀。Kaplan-Meier估计显示1年OS为96.9%，5年OS为87.5%，10年OS为80.2%（图4）。
表1。PTPR的统计分析文献综述。
图4。Kaplan-Meier曲线显示了松果体区乳头状瘤初次出现后的总体生存估计。
将GTR和PR联合纳入手术干预类别后进行进一步评估，并与各种辅助治疗进行比较。单独手术的PFS为43.5%，1年OS为94.9%，5年OS为91.9%，10年OS为81.7%（表1和图5）。RT手术的PFS为70.3%，1年OS为97.1%，5年OS为84.9%，10年OS为84.9%。RT和CT手术的PFS为63.6%，1年OS为100%，5年OS为85.7%，10年OS为85.7%。SRS手术的PFS为75%，1年OS为100%，5年OS为88.9%，10年OS为71.1%。CT手术的PFS为0%。由于只有两例记录病例，因此无法获得生存数据，并且未进行单因素方差分析。治疗组间OS差异无统计学意义。然而，手术与手术加SRS治疗组、手术与手术加CT和RT治疗组对于PFS的差异均有统计学意义（图5B）。
图5。Kaplan-Meier曲线比较了初次出现后松果体区乳头状瘤不同治疗方式的总生存估计(A)和无进展生存估计(B)。RT,放疗;CT、化疗;SRS立体定向放射外科。
讨论：
关于松果体区乳头状瘤最有效的治疗方案存在许多不确定性。这可能部分是由于这种类型的肿瘤以频繁的局部复发而闻名。最初的治疗包括部分或全部手术切除肿瘤、SRS和活检合并脑脊液转移。常用的辅助治疗包括但不限于重复手术切除、CT、RT和SRS。在我们的文献综述中，我们分析了PTPR病例在多种治疗方式下的结果，以确定哪种治疗方式能提供最好的总体结果。我们的数据发现，手术后SRS为PTPR患者提供了最佳的PFS和最佳的5年OS。我们发现手术后再进行RT和CT治疗提供了最好的10年预后。
在评估31例PTPR病例时，Fèvre-Montange等人发现，与OS和复发相关的唯一临床因素是GTR。但相关性无统计学意义。Fauchon等随后的研究又增加了13例患者，并继续对最初的31例患者进行随访。他们的研究结果表明，在考虑OS的情况下，在安全的情况下，初始治疗应该包括完全切除。我们的审查在他们的审查后增加了64个病例，总数为108个病例。当然，这些统计数据可能受到肿瘤的影响，因为肿瘤已经发展到不能手术的程度，因此需要进一步的调查。我们将GTR与PR分类为手术干预组。接受活检的患者也被纳入手术干预组。我们这样做是因为任何手术暴露都包括全身麻醉，类似的药物暴露，切口和暴露的系统生理反应，以及出血和炎症反应的组织切除。在PR或活组织检查中，组织的数量很难描述，在文献中也不清楚。这也是针活检的“高风险”区域，在文献中描述的病例中可能没有进行针活检。活检最有可能通过开放入路或内镜入路完成。在这些方法中，尽可能多的组织被安全切除。这将更符合PR。高复发率和残留生长也使得不完全组织切除之间的结果差异不清楚。考虑到这些局限性，我们将手术干预作为治疗的第一步，包括尽可能安全地切除肿瘤。此外，任何手术入路都需要PTPR的明确组织学诊断。鉴于先前的研究表明安全的手术切除是最佳的初始治疗方法，对它们进行分组可以评估各种辅助治疗的疗效。手术治疗组的年龄和肿瘤大小差异无统计学意义。
Lancia等研究了放疗在PTPR治疗中的作用，在84例接受放疗的患者中，59例为辅助放疗。辅助放疗的结果没有明确，但他们发现10年生存率为72.5%，5年和10年的PFS分别为60%和80%。有趣的是，Edson等也观察了手术加放疗后的结果，发现良好的OS(5年为100%)，但5年的PFS为64%。我们发现在单纯放疗后进行手术的结果相似，但稍微乐观一些。
以前的病例回顾也报道了将CT作为手术后或肿瘤复发的辅助治疗。在这两种情况下都使用替莫唑胺（Temozolomide， TMZ），它可能有一些优势，因为它可以在细胞周期的所有阶段阻止肿瘤细胞的生长。患者在最初诊断后随访9年，分别没有肿瘤复发或疾病进展。然而，对于CT和RT， Fauchon等发现对OS和PFS没有影响。我们发现，CT和RT联合治疗的10年生存率最高。
在12例中，有11例使用SRS作为辅助治疗。12例中仅有2例患者死亡，1例在随访91个月时死亡，另1例在随访60个月时死亡。其余7例无肿瘤复发，最后一次随访时均存活。我们的研究结果显示PTPR患者有良好的OS率，治疗组间无显著差异。手术配合SRS治疗，1年生存率为100%，5年生存率为88.9%。我们还报道了手术切除与SRS治疗相结合有更好的PFS趋势（75%）。此外，我们建议手术切除肿瘤并提供组织诊断，然后进行辅助SRS。手术后立即进行高剂量的放疗可能会增加短期疗效。考虑到CT的相关风险，以及其在PTPR治疗中的应用数据有限，我们建议在疾病进展或复发的情况下使用CT进行10年的长期生存。
局限性
本研究为回顾性文献综述，受已发表资料的限制。我们无法在文献中确定切除的程度，因为我们没有获得手术报告和影像。为了控制这种情况，我们将活检、PR和GTR合并为手术干预组。先前的报告显示，不同切除程度的生存率无显著差异。此外，PTPR的罕见性使其难以研究，因为我们不知道治疗后期间发生的事件的细节。需要前瞻性研究和随机对照试验来更好地了解这些治疗的并发症和耐受性。
结论：
我们描述了PTPR的病例系列和文献综述，以帮助指导这种罕见疾病的最有效治疗策略。我们推荐手术后的SRS作为治疗选择，因为它的最佳PFS和5年生存率。我们还建议在疾病进展或复发的情况下增加化疗，作为辅助放疗和化疗提供最佳的10年生存期。
由于对PTPR的治疗缺乏共识，我们报告的目的是通过回顾性分析治疗后的临床状况来确定最佳治疗方法。我们发现辅助SRS在1年和5年提供了最好的OS，在所有时间点提供了最好的PFS。在最初尝试手术切除后进行辅助CT和RT，手术显示有最佳的OS为10年。因此，如果有进展或复发，我们建议手术辅助SRS治疗作为附加CT患者的治疗选择。然而，由于文献综述的局限性，需要更多的前瞻性数据来更好地了解治疗后的长期生存和肿瘤复发情况。
