《Neurosurgical Focus》杂志 2023 年8月刊载[55(2):E9.]美国University of Southern California Keck School of Medicine的Stephanie K Cheok , Cheng Yu , Jeffrey J Feng,等撰写的《脑转移瘤手术切除后单次立体定向放射外科术前的与术后的治疗剂量学计划的比较。Comparison of preoperative versus postoperative treatment dosimetry plans of single-fraction stereotactic radiosurgery for surgically resected brain metastases》（doi: 10.3171/2023.5.FOCUS23209.）。
目的:
通常在手术切除后1 - 6周进行立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤(BrM)。与手术相关的术前和术后SRS治疗时机仍然是一个关键问题，因为失效的模式是多达35%的患者在术后SRS治疗中发生柔脑膜疾病(LMD)或发生放射性坏死。在等待正在进行的试验的I级临床数据时，作者旨在通过比较手术切除的BrM患者的术后的和模拟的术前的单次SRS剂量学计划来弥补这一差距。
单次立体定向放射外科(SF-SRS)是脑实质内和硬脑膜脑转移瘤(BrMs)初始和辅助治疗的标准治疗。对于BrMs数目有限的患者，立体定向放射外科(SRS)显示出与全脑放射外科治疗相似的持久局部区域控制，但对认知功能的保留更好。SRS的适应证已扩展到单次治疗≥10个BrMs。基于环型准直器的伽玛刀和/或基于直线加速器的环形或多叶系统在全球许多医疗机构中使用。
对于计划行手术切除的BrM患者，常规的治疗流程是手术后SRS照射治疗瘤腔内显微镜下肿瘤侵袭。最近有假设认为，在切除术前将SRS照射BrM可降低肿瘤在切除部位和脑脊液中种植的可能性，这可能会防止局部复发和结节性柔脑膜扩散，同时最大限度地减少对周围正常脑实质的并行辐射。多项研究在临床系列和历史对照中直接评估了术前SRS对BrM患者的效用。
然而，迄今为止还没有发表的随机对照试验比较外科BrM术前SRS和术后SRS治疗的时机。目前，在北美和欧洲的主要癌症机构，有多项积极的临床试验(例如NCT04422639、NCT05438212、NCT03750227、NCT04474925、NCT03741673; ClinicalTrials.gov).）处于招募阶段，均包括与手术相关的大分割SRS (HF-SRS)和SF-SRS的时机。
我们设计了配对的术前模拟SF-SRS计划，对BrM切除术后的瘤腔进行SF-SRS，并比较两组的治疗参数，以评估两者在剂量学、体积和暴露方面的差异。
方法:
回顾性分析2014年1月至2021年1月接受伽玛刀治疗的脑转移瘤患者的临床资料。排除标准:既往接受过放射外科治疗，年龄<18岁的，既往诊断有柔脑膜病变（LMD）。确定后，设计模拟的术前SRS方案治疗未切除的BrM，并与根据放射治疗肿瘤协作组(RTOG) 90-05指南给予切除瘤腔的标准术后治疗进行比较。对术前的与术后的GKSRS治疗参数进行配对统计学分析。
回顾性分析伽玛刀SRS (GKSRS)数据库的数据。回顾性分析2014—2021年间接受GKSRS治疗的成人BrM患者的临床资料。既往在同一区域接受过放疗的患者，或者放疗前疑似或确诊为柔脑膜疾病(LMD)的患者被排除出研究。既往放疗的定义为在患者临床病史的任何时间点，对感兴趣的同一病灶进行的任何聚焦放疗(大分割、分次或单次放射外科)。本试验获得了IRB批准，可查看患者病历。获取每例患者的人口统计学资料和完成的术后GKSRS计划。手术适应证包括症状性占位效应，尤其是后颅窝肿瘤，以及单一BrM的最佳局部控制。
治疗计划
术前将Stealth-compatible（隐形兼容） MRI图像导入Leksell GammaPlan软件(Elekta)，并与基于基准标记的MRI图像融合，用于GKSRS治疗计划的制定。在术前MR图像上勾画BrM增强区域，勾画为计划靶区，不增加边缘外扩。BrM的治疗计划是基于我们的医院方案制定的，包括不增加超过肿瘤边界的外扩和根据放疗肿瘤治疗组(RTOG) 90-05指南确定的计划靶区大小选择处方剂量，但外周处方剂量上限为20 Gy。对于术后计划，在空腔、手术通道和增强区域之外增加2 mm的边缘，以更好地控制局部，并像之前那样。考虑到钴colbalt-60的可预测衰变(已知半衰期为5.26年)，通过校正新鲜钴-60源安装时间和治疗时间之间的间隔，将治疗时间标准化。因此，在新的标准化时期，每例患者都将接受新鲜钴-60源治疗。
结果:
本研究共纳入45例BrM术后接受GKSRS治疗的患者，中位年龄59岁。原发癌症包括结直肠癌(27%)、非小细胞肺癌(22%)、乳腺癌(11%)、黑色素瘤(11%)和其他(29%)。平均肿瘤体积15.06 cm3，平均瘤腔体积12.61 cm3。在配对比较中，两组的计划治疗体积无显著差异。当作者比较接受12Gy或以上剂量的周围脑体积(V12Gy)时，V12Gy是放射性坏死的重要预测因子，术后SRS组64%的患者计划(29/45,p = 0.008)记录到更大的V12体积。术前计划更适形(p <0.001)，并且与术后计划相比，病灶边缘的剂量下降更明显(p = 0.0018)。
患者人口学特征和计划参数
我们确定了45例患者，中位年龄为59岁，他们接受了单个BrM切除术，术后对手术腔进行了SRS。其中男性23例，女性22例。原发癌组织学包括结直肠癌(27%)、非小细胞肺癌(22%)、乳腺癌(11%)、黑色素瘤(11%)和其他(29%)。15名患者接受单一BrM治疗，其余患者有其他较小的肿瘤，这些肿瘤也在同一次治疗中接受治疗，没有任何放射野重叠。在切除的BrM中，12个位于小脑，33个位于幕上。所有患者都有Karnofsky表现状态评分(Karnofsky Performance Status score)>70，对GKSRS耐受良好。在45名患者中，41名患者在手术前有类固醇使用信息。26例(63%)患者术前开始使用类固醇治疗病灶周围脑水肿。15例患者术前不需要类固醇。所有术前接受类固醇治疗的患者术后逐渐停用类固醇治疗。14例患者在手术1个月内接受了积极的全身癌症治疗(表1)。
在术前与术后病变大小的比较中，完整的BrMs比其相应的术后腔直径和体积更大(p <0.0001和p = 0.0435);然而，放射治疗体积没有差异(配对分析p = 0.2917)(表2，图1)。作为我们机构方案的一部分，我们的术后治疗体积包括增加手术通道和勾画肿瘤瘤床2毫米边缘外扩，这是基于先前研究的结果，该研究报告了统计学上更好的局部控制。正如最近关于BrMs术后轮廓的共识指南报告所概述的那样，在大型机构中继续使用增加切缘的方法代表性图像如图2所示。与术后方案相比，术前方案在校正源辐射衰减后治疗时间更长(p = 0.017)，需要更多的靶点(p = 0.0014)才能达到适形视野(表2)。
术前GKSRS计划使周围脑较少暴露于≧12 Gy的辐射剂量
V12Gy是通过从受照>12Gy的总体积减去接收计划的治疗体积。这个临界剂量在临床上是相关的，因为它被用作急性辐射效应和辐射坏死发展的预测指标。在64%的患者(n = 29/45)中，与术后针对切除瘤腔的GKSRS方案相比术前GKSRS计划减少了周围脑暴露于》12Gy(p = 0.008)(图3)。正常脑V12Gy平均下降31.78%。
术前GKSRS方案的适形指数提高，剂量梯度增大
适形性指数计算为接受处方剂量的体积与靶病变体积之比，梯度指数计算为一半处方等剂量的体积与处方等剂量的体积之比。与术后方案相比，术前方案更适形，病变边缘的剂量下降更明显(p = 0.001和p = 0.0018)。术前计划指标也更紧密地向靶值聚集(靶适形性指数= 1，靶梯度指数<3)(图4、图5)。
LMD的发展与文献报道的发病率相符
我们对队列中每位患者的GKRS后长期随访数据进行了跟踪，随访时间从2个月到6年不等。11例患者未随访。其余34例患者中，3例(8.8%)在GKSRS治疗3年内发生细胞学或MRI证实的LMD。2例患者发展为邻近切除腔的局部结节性LMD, 1例患者发展为弥漫性典型LMD。所有LMD病例均涉及切除的小脑转移灶患者。LMD的发病率在文献报道的范围内。
讨论：
术中BrM的处理包括单次或多次辅助放射外科治疗以优化肿瘤控制。根据靶区体积和位置、放射外科治疗史和患者偏好，如果可行且允许，SRS治疗是首选模式。常规情况下，SRS治疗一般在切除术后1 - 6周内给予。在过去10年中，人们越来越关注在BrM非紧急切除术前进行SRS。这一变化的推动力包括影响患者结局和计划准确性的临床和后勤方面的考虑。这一激励机制促进了多项正在进行中的随机对照试验的开发。术前SRS治疗BrM的早期结果显示了可接受和相当的局部控制率，并具有降低LMD和放射性坏死发生率的潜在优势。在本研究中，我们将BrM患者接受切除术后进行SRS的模拟术前GKSRS计划与治疗瘤腔进行了比较。我们展示了术前GKSRS治疗的潜在优势，包括减少辐射暴露和对周围脑进行<12 Gy照射，以及改进的适形指数和梯度指数。此外，与在可能界定不清的切除瘤腔内进行的术后SRS治疗相比，术前SRS治疗可能带来免疫原性暴露或远隔效应的额外益处。
Patel等人进行了一项回顾性多中心研究，比较了可切除BrMs患者术前和术后SRS治疗的结局，发现术前SRS组的局部控制率不确定，放射性坏死和LMD的发生率降低，但这两组并不直接匹配。El Shafie等之前的一项研究比较了术前HF-SRS计划和术后HF-SRS或SF-SRS计划，发现术前计划减少了周围大脑的辐射暴露。在急切等待这些随机试验结果的同时，为了扩大目前的知识库，我们提出了类似的聚焦于SF-SRS (GKSRS)的概念性方法，因为该治疗模式现在是大小适当的BrM的标准治疗。我们创建了术前GKSRS计划，用于与患者治疗中使用的临床术后SRS计划进行剂量学比较，并将计划传递到相同的感兴趣区域:肿瘤为术前计划，或切除瘤腔为术后计划。靶区体积的主要差异是从勾画的切除瘤腔增加了2 mm的边缘外扩。
在我们的队列中，虽然完整的BrM与术后瘤腔相比有更大的最大直径和体积，但计划的治疗体积没有差异。这种意义的丧失是由于切除腔的不规则性，以及术后计划中增加了2 mm的边缘外扩。针对完整BrMs的模拟γ计划需要更多的照射次数，导致治疗时间更长。部分原因是在完整的BrM中，靶区勾画更清晰，最终需要小准直器进行更多的照射，从而延长治疗时间。相反，更不规则和更不清晰的切除瘤腔边缘加上2 mm的边缘外扩产生了更少的离散目标，允许足够的覆盖和适形平衡，同时使用更少和更大的靶点，从而缩短了治疗。
选择治疗靶区体积、V12Gy、适形指数、梯度指数4个主要参数进行分析。虽然术前计划只是理论上的，但这些参数具有重要的临床意义，特别是在急性辐射效应和放射性坏死的发生风险方面。在我们的比较中，最显著的结果可能是接受≥12 Gy辐射剂量的脑的计算体积在术后计划中更高。这种差异可能是由于在勾画完整的BrM时，由于肿瘤和邻近正常大脑之间的更好的勾画，可以获得更紧的边界。适形度和梯度指数的改善进一步支持了这一结果，它们是更适形放射外科治疗和更好地保护周围正常脑实质的替代指标。因此，既往研究中观察到的急性和慢性辐射效应发生率降低，至少有部分原因是周围大脑的并行辐射暴露降低。
63%(26/41)的患者术前接受了短疗程的激素治疗，效果良好。虽然术前接受SRS可能会延长类固醇的使用时间，但接受类固醇并不是术前SRS的禁忌证。在最近的一项研究中，从SRS治疗到的中位BrMs手术时间为2天。手术立即降低了占位效应并改善了血管源性水肿，并且我们的队列中没有患者术后需要延长激素疗程。
我们的结果表明，虽然术前和术后计划的治疗体积不同，但术前计划的V12Gy有明显的下降趋势，这是放射性坏死的重要预测因素。这可能是由于以下原因所致:靶向完整BrMs时无额外的边缘外扩，深部病变无手术通道，以及在清晰的肿瘤-脑边界的辅助下获得了更适形的轮廓。虽然这是一项概念性研究，但在我们所知的同一患者中，首次将SRS计划与未经治疗的BrM或术后瘤腔进行比较。该研究设计允许直接比较放射外科治疗和剂量，具有配对计划的优势，证明了术前SRS计划的可行性和潜在优势。
在某些情况下，如在需要紧急减压以缓解占位效应和处理急性患者症状的情况下，手术应先于放射外科治疗。此外，部分患者可能无法耐受术前SRS，但在肿瘤切除后可以接受SRS。一个例子是继发于肿瘤肿块占位效应或脑水肿的接受性失语，患者在SRS治疗期间无法理解语言和遵守指导。最后，当需要通过组织病理学评估来确立新诊断或评估复发时，放射外科治疗应保留至术后，以最大限度地提高诊断率。
随着越来越多关于BrM放射外科治疗与手术时机的研究发表，最佳治疗顺序可能会变得更加微妙，并将受到包括患者和肿瘤特征在内的多种因素的指导。肿瘤的大小、位置和形状;之前的辐射;预测的腔道大小会影响辐射剂量和技术。组织学类型与较高LMD发生率相关的患者(如HER2阳性乳腺癌、ALK或EGFR突变的非小细胞肺癌和黑色素瘤)也可能从术前SRS中获益。SRS的时间也可能受到对免疫治疗需求的影响，已经证明，如果黑色素瘤BrM患者在放射外科治疗后7日内接受免疫治疗，则在肿瘤控制方面更有效。因此，治疗模式正在继续转变，对患者及其癌症更加个体化。
本研究有几个局限性。这是一项概念性研究，术前制定SRS计划，但未实际交付给患者;因此，临床和长期结局(包括局部区域控制率、LMD和生存率)无法进行比较。比较仅限于基于模拟的术前和术后SRS计划的计算变量，以及基于文献的这些参数的预后价值。其次，由于术后放射外科治疗计划的数据收集是回顾性的，并且本研究未采用盲法，因此存在固有偏倚;两种计划均由同一团队按照RTOG指南制定，但最大剂量均为20 Gy。
结论:
与术后计划相比，术前SRS治疗对BrM或切除瘤腔的靶区覆盖更适形，剂量陡降更明显。此外，术前GKSRS计划的V12Gy较低，这可能是既往回顾性研究中观察到的放射性坏死发生率降低的原因。
这是我们所知的第一个比较术前的和术后的SF（单次）-SRS计划应用于同一肿瘤或瘤腔的研究。我们的研究表明，与术后计划相比，术前GKSRS允许适当和高度适形的病灶覆盖和更剧烈的剂量陡降。此外，术前GKSRS计划的V12Gy降低，这可能是先前回顾性研究中观察到的放射性坏死发生率降低的原因。
