《World Neurosurgery》杂志 2023年5月31日在线发表美国Steven D Chang , Alexander Muacevic , Andrea L Klein ,等撰写的《耳蜗受照剂量对立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后听力保留的影响:多中心研究。Impact of Cochlear Dose on Hearing Preservation Following Stereotactic Radiosurgery in Treatment of Vestibular Schwannomas: A Multi-center Study》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.05.098.）。
背景与目的
立体定向放射外科(Stereotactic radisurgery, SRS)是治疗前庭神经鞘瘤(vestibular schwannomas, VS)的有效方法。听力损失仍然是VS及其治疗(包括SRS)的主要发病率。尚不清楚SRS的辐射参数对听力的影响。
听力损失仍然是立体定向放射外科(SRS)治疗前庭神经鞘瘤(VS)的一个明确的副作用。尚不清楚听力损失的病因，但耳蜗很可能是受损伤的部位，因为与听神经(CNVIII)或大脑相比，耳蜗对辐射要敏感得多。先前的组织病理学研究分析了受照射耳蜗的损伤部位，包括Corti螺旋器、外毛细胞、基底膜、螺旋韧带和血管纹（Corti, outer hair cells, basilar membrane, spiral ligament and stria vascularis.）。放疗导致耳蜗细胞死亡的机制被归因于微血管损伤和活性氧(ROS)的形成。
迄今为止，对于可保护听力损失的处方平均耳蜗受照剂量，尚未达成普遍共识。报道的其他变量与给肿瘤处方的辐射剂量相关。由于耳蜗与VS的距离较近，耳蜗接受的辐射剂量与肿瘤本身的辐射剂量可能存在相关性。鉴于VS患者的良好预后，了解VS放疗的长期听力影响是重要的，因为年龄相关的听觉前庭功能障碍常被辐射效应加剧。目前的文献在很大程度上受到样本量小的单中心研究的限制。这项多中心研究的目的是确定耳蜗受照剂量对治疗后听力结局的影响。我们还试图确定可能影响听力结局的肿瘤、患者和治疗相关变量。最后，我们试图阐明治疗前的听力状况对放疗后听力结局的作用。
目的:
探讨肿瘤体积、患者人口统计学特征、治疗前听力状况、耳蜗受照射剂量、肿瘤总辐射剂量、分割方式等放疗参数对听力恶化的影响。
方法:
多中心回顾性分析1990—2020年611例VS患者接受SRS治疗治疗前后听力学数据。
在多中心审查委员会批准后，我们对1990—2020年因VS接受初始主要性SRS的18岁以上患者进行了一项回顾性多中心研究，这些患者有治疗前和治疗后的听力图。排除接受SRS治疗前接受过任何类型的VS手术的患者，以及接受SRS治疗后听力不能进一步恶化的患者(定义为单词识别评分[WRS]<20%和/或纯音平均听阈[PTA]>120dB)。因为本试验未收集可识别的患者信息，任何伦理委员会均不要求患者同意。
研究变量包括年龄、性别、肿瘤侧别、放疗分割数、肿瘤总放疗剂量(处方边缘剂量)、肿瘤最大放疗剂量、肿瘤体积、耳蜗最大放疗剂量和平均放疗剂量。治疗后3 - 12个月(1年)、13- 46个月(2年)、36 - 60个月(4年)、> 60个月(5年)收集患者治疗前后的听力学数据。测量125、250、500、1000、2000、3000、4000、6000、8000 Hz气导阈值。PTA定义为500、1000、2000、4000 Hz的平均值，记录WRS。加德纳-罗伯逊量表(Gardner-Robertson Scale)用于报告听力等级。比较治疗前后听力变化。为了评估作为时间函数的听力下降，我们根据未治疗耳随时间发生的变化对治疗耳的PTA和WRS进行了校正，从而最大限度地减少时间对随访听力图的影响。用于确定耳间矫正的计算方法如下:x年调整后的同侧PTA = x年同侧PTA (x年对侧PTA -治疗前对侧PTA);校正后x年同侧WRS = x +年同侧WRS(治疗前对侧WRS - x年对侧WRS)。然而，为了计算放疗对治疗侧和未治疗侧的影响，我们使用了随机效应混合模型来检验听力评分(PTA和WRS)随时间的变化，并检验随时间变化的斜率是否随侧而变化。使用混合模型是因为该模型针对因变量的患者内部自相关性进行了校正，并且不需要对单个时间点可能缺失数据的患者进行列表删除。然后，我们将静态协变量年龄、性别、肿瘤总照射剂量、耳蜗最大受照射剂量、分割次数和基线听力评分添加到这些模型中。同样的模型被用于检查同侧随访期间听力的预测因素。为了检验协变量是否能预测随访期间随时间推移的听力损失斜率，我们通过时间交互作用检验了协变量。例如，如果年龄与时间的交互作用显著，这将意味着在同侧，时间效应(即随时间推移的听力损失率)在老年患者和年轻患者中不同。对于显著的协变量与连续协变量(如年龄、辐射剂量)的时间交互作用，我们将连续变量按中位数分割，并研究了组间斜率的差异(如年龄较大vs .年龄较小)。
听力改善的定义为PTA降低≥10dB或WRS增加≥20%。听力保留的定义为PTA变化< 10dB或WRS变化20%，听力较差的定义为PTA增加> 10dB或WRS下降> 20%采用Gardner Robertson量表对听力水平进行分类。值得注意的是，IV和V型患者被排除在本研究之外，因为这些患者在治疗后的听力不会有有意义的降低。关注的主要结局是肿瘤辐射剂量、辐射分割数和耳蜗辐射剂量对听力损失的影响。耳蜗剂量报告为耳蜗整个体积的平均和最大剂量，因为大多数中心没有记录耳蜗个体化的剂量（ record dosages for individual turns of the cochlea.）。对于接受多次分割的患者，使用α / β = 3的生物效应剂量(biological Effective Dose, BED)方法计算单次分割等效剂量(Single Fraction Equivalent Dose, SFED)。SFED剂量为12 - 13 Gy。最常用的分割方案为12 - 13 Gy，1次分割和18 Gy，3次分割;一般21 Gy，3次分割或25 Gy，5次分割。假设α / β比值为3，每种方案的单次分割当量剂量的SFED如补充1所示。
图1中包括每个感兴趣的辐射参数的描述性统计量。对大多数患者(97%)使用射波刀(CK)治疗，其余患者使用伽玛刀(GK)治疗，大多数患者接受单次分割治疗(76%)。172例患者的肿瘤最大照射剂量为9 - 31Gy。
结果:
治疗后12- 60个月，治疗侧纯音平均听阈(Pure tone average, PTA)提高，词语识别评分(word recognition scores, WRS)下降，而未治疗侧保持稳定。较高的基线PTA、较高的肿瘤辐射剂量、较高的耳蜗最大剂量和单次分割使用导致较高的放疗后PTA;WRS仅由基线WRS和年龄预测。基线PTA、单次分割治疗、肿瘤放疗剂量和耳蜗最大剂量越高，PTA恶化越快。耳蜗受照最大剂量3 Gy以下，PTA和WRS无明显变化。
讨论：
VS和SRS引起的听力损失
耳鸣患者的听力损失已得到充分证实，高达92%的患者主诉为单侧感音神经性听力损失(SNHL)， 90%的患者治疗前患耳与未治疗耳的PTA差异至少为10db 。肿瘤本身导致听力减退的机制可能是多因素的，包括机械、化学和炎症过程。我们的治疗数据显示了类似的趋势，治疗前的平均PTA差异在治疗耳和未治疗耳之间为20 dB。WRS也是未治疗耳明显增高，且两耳间差异有统计学意义。除了耳鸣固有的听力损失外，用于治疗耳鸣及其本身的辐射也会导致听力损失。值得注意的是，接受SRS的小脑脑桥角或内听道脑膜瘤没有类似的听力下降状态，这意味着存在的前庭神经鞘瘤和特定生物学特征是在该患者人群中观察到的听力下降的主要因素。我们无法评论辐射或存在的VS对听力损失的影响程度，因为我们的研究没有对这些因素中的任何一个进行控制。受试者的对侧耳朵将仅仅作为时间对听力下降的影响的控制，而不是辐射、存在的VS，或者两者结合时的指数效应。辐射对VS患者听力的长期影响已得到充分证实。最近的一些研究表明，21-22%的患者在1年内出现一定程度的听力损失。根据几篇有长期随访的论文的记载，在接下来的几年里，听力损失的比率似乎会增加。Carlson等对接受长达10年听力检查的一小部分患者进行了最长的随访，他们的随访结果表明，分别只有50%和25%的患者在5年和10年时继续保持“有用”听力。
接受SRS治疗的VS患者听力结局的预测因素
之前有多项研究评估了SRS在治疗VS中的作用，这些研究将治疗前的听力状态、年龄、肿瘤位置、肿瘤剂量、分割次数和肿瘤体积确定为听力结局的预测变量。我们的研究与这些发现平行，并确定了最大肿瘤受辐射剂量、最大耳蜗受照剂量、分割次数、肿瘤体积和治疗前的听力水平作为接受SRS的VS患者听力下降程度和速度的特异性指标。对于考虑SRS的VS患者，所有这些因素结合起来为临床医师在治疗计划、期望管理和患者选择方面提供了充分的信息。
肿瘤总剂量和分割在听力中的作用
之前的研究表明，在接受SRS治疗VS的患者中，肿瘤总辐射剂量与治疗后的听力结局直接相关，在接受肿瘤总辐射剂量> 13 Gy的患者中观察到的影响最显著。我们的研究证实并验证了这些发现，另外需要注意的是，在我们的研究中，肿瘤总剂量仅与接受分次SRS的患者的听力结局相关，而与接受单次SRS的患者无关。这提示，以多次较小的分次SRS剂量给予大致相等的总剂量在预防听力损失方面更安全，也更有效，而对耳蜗施加相同幅度的单次SRS剂量足以引起局部损伤。
Khattab等在单中心开展了一项研究，比较了1、3和5次SRS治疗对VS患者听力结局的影响，该研究发现，与接受1次SRS的患者相比，接受分次SRS的患者听力下降程度显著较小。目前缺乏专门评估分次SRS对听力结局的作用的文献。Persson等对VS患者的SRS和分次SRS的肿瘤控制进行了比较，发现两者之间无显著差异。Milano等比较了单次和多次SRS对大脑的影响，发现多次SRS可减少放射性坏死和炎症。我们的研究发现，使用3次分割而不是1次分割显著改善了听力结局，这证实了Khattab等的发现，并在更大范围内验证了这一发现。
最大耳蜗受照剂量在听力中的作用
虽然有明确的证据表明，SRS治疗VS可导致SNHL，但目前尚没有公认的最大耳蜗辐射剂量，供医务人员在制定VS患者的SRS治疗计划时遵循。Bhandare等无法确定耳蜗的最大安全剂量，Kano等、Linskey和美国神经外科医师大会(Congress of Neurological Surgeons)在2018年完成的3篇系统综述所依赖的研究将肿瘤剂量作为实际记录的耳蜗剂量的替代。Kano等确定4.2Gy为耳蜗最大安全剂量，Linskey确定4 - 5.33 Gy为耳蜗最大安全剂量，2018年CNS研究建议在治疗计划期间，耳蜗最大剂量小于4 Gy，肿瘤最大辐射剂量小于12 Gy，以最大限度地保留听力。本研究证实了耳蜗受照剂量超过3 Gy后的听力损失阈值，这与之前的研究结果相一致，并验证了耳蜗受照剂量记录的结果。
结论:
SRS治疗VS患者后的1年听力下降与耳蜗受照最大剂量、单次对比3次分割治疗、肿瘤总的照射剂量和基线听力水平直接相关。1年听力保留的耳蜗最大安全剂量为3 Gy, 3次分割较1次分割保留听力的效果更好。
