《Advances in Radiation Oncology》2022 年8月28日在线发表澳大利亚Royal Adelaide Hospital的Ramkumar Govindaraj , Jeremy Khong , Adam Byrne ,等撰写的《低剂量立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后耳蜗受照剂量对听力保留的影响:系统综述。The Effect of Cochlear Dose on Hearing Preservation After Low-Dose Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannomas: A Systematic Review》（doi: 10.1016/j.adro.2022.101059. ）。
目的:
尽管立体定向放射外科(SRS)治疗前庭神经鞘瘤(VS)后肿瘤控制良好，但听力保留率仍然不令人满意。虽然许多因素都与听力损失有关，但近年来耳蜗受照剂量引起了更多的兴趣。然而，关于耳蜗受照剂量与听力结果之间关系的研究却产生了不一致的结果。本工作的目的是系统综述文献，批判性地分析研究耳蜗受照剂量与听力损失之间的相关性的研究。
立体定向放射外科(SRS)是前庭神经鞘瘤非手术治疗的主要方法。Leksell在20世纪60年代使用Cobalt 60伽玛单元(后来被称为伽玛刀)开创了SRS技术。现在，SRS也可以使用直线加速器、射波刀或质子束治疗单元进行。无论使用何种治疗设备，SRS的共同属性包括肿瘤的立体定向定位、高度精确的单剂量辐射传输和超出靶体积的剂量陡降，减少周围结构的受照剂量。对于小于3cm的VS, SRS因其较手术治疗低的并发症发生率和相应的长期肿瘤控制而成为首选治疗方法。目前VS的标准是使用12至14Gy的肿瘤边缘剂量，低于以前所使用的剂量，以减少与治疗相关毒性。尽管长期的肿瘤控制与高剂量相当，但低剂量与更好地保存面神经功能和听力相关。然而，长期听力保存率仍然低得令人失望(23%-64%)。
虽然已经假设了许多机制，但目前对听力损失的发病机制知之甚少。15,16,17然而，在过去的十年中，辐射对耳蜗的损伤越来越被认为是听力丧失的一个可能原因，并一直是几项研究的主题。虽然其中一些研究报告了耳蜗剂量与SRS治疗后听力损失之间的联系，但其他研究没有发现两者之间的关系。因此，如果有的话，是否应该使用耳蜗受照剂量约束来防止听力损失（whether and, if so, what cochlear dose constraints should be used to prevent hearing loss is currently ambiguous. ），目前还不能明确。不足为奇的是，目前的推荐几乎没有共识（ there is little agreement in the current recommendations）:神经外科医师大会共识指南推荐耳蜗受照剂量保持<4 Gy, Timmerman建议最大点剂量为12 Gy，英国共识指南建议平均剂量为4 Gy，但《正常组织效应定量分析临床综述（the Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic review）》中没有规定剂量约束，而是建议处方剂量为12 - 14 Gy。
本研究系统综述文献，以确定评估 SRS治疗VS后耳蜗受照剂量和听力结果之间关系的研究。我们的目的是评估这些研究，并批判性地分析用于评估耳蜗受照剂量和听力损失之间相关性的强度和意义的方法。据我们所知，这是对这一课题的首次系统综述。
方法和材料:
检索Ovid MEDLINE、Embase和Scopus的文献。如果使用的SRS剂量为11 - 14 Gy，并且将有起始有效听力（initially serviceable hearing）的且平均或中位随访至少24个月的散发VS的成人患者纳入研究。
对MEDLINE(通过Ovid)、Embase(通过Ovid)和Scopus数据库进行文献检索。用于制定检索策略的关键词是听神经瘤、神经鞘瘤、听力保留、耳蜗和立体定向放射外科。检索策略最初是为Ovid MEDLINE(附录E1)开发的，然后翻译为Ovid Embase和Scopus数据库。我们还检索了Cochrane图书馆发表的评论，其中可能包含与这篇评论相关的引文。搜索结果中过滤了2000年以后发表的英文文章。研究方案注册于PROSPERO (CRD42020180960)。鉴于正在审查的公开文献，对研究的伦理批准被认为是不必要的。如果研究人群包括散发性VS且听力正常的成年人(Gardner-Robertson Class (GRC) I和II级或美国耳鼻喉头颈外科学会(AAO-HNS) A和B级)，使用当代放射外科剂量(11-14 Gy)，报告耳蜗受照剂量，并分析其与听力结果的关系，则纳入文献。如果放射治疗后的平均或中位随访时间为24个月，仅以摘要形式发表，或包括大量神经纤维瘤病2型患者或先前接受过放射治疗的患者的研究被排除在外。两名审查员独立审查了检索结果。通过文献检索和引文跟踪对相关文章进行识别。本文还对近期有关放射治疗后听力保存的系统综述进行了研究。采用预先确定的数据提取形式指导数据提取。质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表进行，该量表对3类观察性研究(选择、可比性和结果)进行评估，最多9颗星我们使用以下标准(附录E2)对可比性和预后指标进行评分:如果该研究在设计或分析中控制了年龄、边缘剂量和治疗前听力状态，则为1星;如果同时控制了肿瘤体积和眼底距离或眼底受累性，则为2星;仅当听力结果的随访时间>36个月(平均值或中位数)时，随访时间为1星。
结果:
21项队列研究和1项病例对照研究符合纳入条件，没有一项被认为是真正的前瞻性研究。在基线听力状态、耳蜗受照剂量测定、听力结果的定义和报告、随访时间等方面，研究间存在显著异质性，限制了研究间的比较，排除了正式的荟萃分析。11项研究显示，耳蜗受照剂量与听力结果之间存在统计学上的显著相关性，但报道的预测听力结果的耳蜗受照剂量参数及其是否是独立的预测因子存在相当大的差异（ there was considerable variation in the reported cochlear dose parameter that predicted hearing outcome and whether it was an independent predictor. ）。听力结果的定义以及结果变量是连续的还是二分类（ continuous or dichotomous ）的与报道的耳蜗受照剂量与听力结果的相关性有关。
数据库检索共获得2432篇文章，通过文献检索和引文跟踪又发现了6篇文章。PRISMA(系统评审和荟萃分析首选报告项目)流程图如图1所示。22篇文章被认为是相关的，并纳入了本综述:1篇回顾性病例对照研究，21篇回顾性队列研究。尽管有3项被声明为前瞻性研究，但我们将其归类为使用前瞻性数据库的回顾性研究，因为不明显患者被纳入了专门调查被审查对象的前瞻性方案。研究特征如表1所示。两项研究使用线性加速器SRS;其他都使用伽玛刀SRS。8项研究只纳入有效听力的患者(GRC I和II级或AAO-HNS A和B级)(表1)。在一项研究中，人群仅为GRC I级;其他的研究包括了听力正常和听力不正常的混合人群。两项研究包括接受SRS或分割立体定向放疗的患者;从这些研究中只提取了与SRS亚组相关的分析。Regis等和Tamura等30的研究队列来自他们所在机构接受治疗的相同患者人群，但纳入标准不同(GRC I和II级 vs仅GRC I级)。
纳入研究的纽卡斯尔-渥太华量表结果载于附录E3。评分范围从4到9星(中位数为5星)。
耳蜗轮廓勾画和剂量测定
耳蜗轮廓测量方法在不同的研究中有所不同:3个研究仅使用计算机断层扫描(CT)， 4个使用磁共振成像(MRI)和CT, 4个仅依赖MRI(表2)。耳蜗轮廓测量方法在其余的研究中没有说明。四项研究在治疗计划中使用了耳蜗剂量约束(表2):Lin等和Baschnagel等在整个研究人群中满足了他们的剂量约束(平均，<5 Gy)， Iorio-Morin等在68例患者中有18例满足了其剂量约束(平均，<4 Gy)，研究人群中满足约束的比例(最大，<4 Gy)没有被Horiba等报道。这些研究使用各种耳蜗剂量参数来评估与听力结果的关系(表2)。有三项研究没有指定耳蜗剂量参数，而是简单地将其称为耳蜗剂量。在一项研究中，只计算了在耳蜗轴的点剂量虽然大多数研究表明采用了容积式耳蜗剂量测定法，但并不总是说明耳蜗最大剂量对应于一个点或容积最大值。
听力的结果
研究在使用的听力结果的数量和性质、如何定义听力损失或恶化以及结果变量的处理方式(连续vs二分类)方面存在差异(表3)。使用的不同听力结果和定义如下:
•有效听力丧失(GRC III和IV级或AAO-HNS C和D级)——二变量，多用于仅包括或分析有有效听力的患者的研究。
•基线GRC或AAO-HNS类二分类变量的增加或减少，用于仅GRC I级或GRC I至IV级患者的研究。
•在SRS治疗后，没有定义PTA纯音平均阈值（pure-tone average，PTA）（SRS治疗前后的PTA之间的差异)为临床显著听力损失或恶化的连续变量，主要用于包括任何听力水平的患者的研究
•听力恶化，定义为SRS治疗前后PTA的差异≧15 dB或20 dB——二分式变量
•时间到不可效听力——连续变量。
听力结果评估的随访和时间安排
虽然我们只纳入中位或平均随访至少24个月的研究，但在一些研究中，尽管随访时间较长，但在治疗后更短的时间内评估了听力结果(表1)。Ottaviani等和Wackym等分别评估了24个月和12个月时的PTA变化。Patel等在12个月和最后一次随访时评估了基线GRC和有效听力的丧失，Prabhuraj等在24个月时评估了有效听力的保存。8项研究的中位数或平均随访时间为36个月，6项研究的中位数或平均随访时间为60个月。
耳蜗剂量与听力保存的关系
11项研究报告称，耳蜗剂量可以预测听力结果(表3)。由于研究中听力结果和相关的耳蜗剂量参数存在较大差异，因此只能对结果进行叙述合成。在这11项研究中，并非所有研究都调查了人工耳蜗剂量是否是听力结果的独立预测因素。Wackym等， Ottaviani等， Massager等，和Lasak等在他们的分析中没有包括除耳蜗剂量外的任何其他预测因素。其他研究评估了各种预测因素，但在选择的因素上存在显著差异(表3)。六项研究仅在单因素分析中显示了人工耳蜗剂量与听力结果之间的相关性，而在多因素分析中则没有。在耳蜗剂量参数与听力结果的相关性方面，平均剂量在3项研究中与听力保存显著相关，最大剂量、平均剂量和最小剂量在2项研究中被发现是听力保留的最佳预测因子。所有4项研究使用PTA作为一个连续的结果变量的变化显示耳蜗剂量与听力相关的结果(表3)。然而,在这其中,Lasak 等显示相关的研究只意味着耳蜗剂量和治疗后的言论歧视之间分数(SDS),但不是PTA, Ottaviani等显示相关只有耳蜗剂量与高音听力测定,PTA和Wackym 等评估变化只在第一次SRS后12个月。除1项以丧失基线听力等级作为听力结果的研究外，所有研究均显示人工耳蜗剂量与听力结果之间存在显著关系(表3)。另一方面，在12项以丧失功能性或有效听力作为听力结果的研究中，只有4项研究显示两者存在显著关系(表3)。
保留听力的耳蜗剂量阈值
11项研究为更好地保存听力提供了耳蜗剂量阈值或临界值(表3、图2)。因为只有在结果为功能或有效听力保存时，才能获得更好的功能或有效听力保存的耳蜗剂量阈值，因此仅从4项研究中获得了这一信息。Patel等表明，如果耳蜗最小剂量截断值为5Gy，听力保留率为94%，如果不满足则为13%。Lin等认为，平均耳蜗受照剂量<4Gy预示着更好的听力保留。Schumacher等显示，耳蜗平均剂量<6Gy时，有效听力保留率为100%，而耳蜗平均剂量>6Gy时，有效听力保存率为13%。Tamura等也表明，当最大剂量<4 Gy时，功能性听力保留率为90%。
两项在多变量分析中未显示显著相关性的研究也描述了听力保留与耳蜗受照剂量的关系。Baschnagel等表明，耳蜗平均剂量<2 Gy的患者均未丧失有效听力，当平均剂量<3 Gy, 2年保持有效听力的几率为91%。然而，平均耳蜗剂量作为一个独立的预测因子仅显示出统计学显著性的趋势。在Jacob等的研究中，以出现非有效听力丧失的时间作为结果，平均剂量<5Gy的3年有效听力保留率为76%;而平均剂量≧5Gy的3年有效听力保留率为37%。
在使用PTA变化作为听力结果的研究中，Wackym等表明，SRS治疗后的头12个月内，最大耳蜗剂量>4 Gy与PTA变化相关。同样，Yomo等显示，耳蜗剂量>4 Gy的PTA变化率低于耳蜗受照剂量<4 Gy 的(3.14 dB/y vs 4.43 dB/y)。Lasak等研究显示，平均耳蜗剂量≧4.75 Gy与12个月时PTA恶化显著相关，但逐步回归分析显示相关性不显著。
在仅使用基线听力等级的任何变化作为听力结果的研究中，Chung等报道，耳蜗最小受照剂量>6 Gy与听力恶化的较高风险相关，而Massager等显示耳蜗平均中位受照剂量为3.7 Gy，维持基线GRC的组为5.33 Gy。
讨论：
这似乎是第一个关于耳蜗受照剂量与 SRS治疗VS后听力保留关系的系统文献综述。所有现有数据都是回顾性的(尽管一些数据来自前瞻性数据库)，结果的定义和报告存在相当大的异质性，排除了正式的荟萃分析和明确的建议。我们强调并讨论一些影响解释的重要研究变量。
耳蜗勾画和剂量测定
不同研究之间的耳蜗勾画不一致，不同的所使用的成像方式和是否整个耳蜗勾画。Kulkarni 等发现基于MRI (T2 -加权)的耳蜗体积比CT大。然而，尽管CT和MRI所勾画的在耳蜗体积上的相关性很差，Faramand等没有发现任何显著的剂量学差异，可能是由于耳蜗体积小。因此，我们认为只要勾画出整个耳蜗，CT或MRI都是可以接受的。然而，由于CT骨窗对耳蜗骨解剖具有较高的分辨率，而且MRI可能会受到扭曲的影响，特别是在处理耳蜗等小结构时。由于耳蜗内的许多结构——即血管纹和耳蜗的基底转（stria vascularis and basal turn of the cochlea）——都可能是辐射损伤的目标，因此仅使用耳蜗轴受照剂量（only the modiolus dose）并不受欢迎。因此，耳蜗受照剂量测量应该以整个体积为基础，以最好地代表耳蜗所受照的剂量。
据报道，耳蜗剂量参数的差异与听力结果相关，以及更好地保存听力的剂量阈值的变化(平均受照剂量为3-6 Gy，最大受照剂量为4-12 Gy，最小受照剂量为5-6 Gy)也损害了研究之间的比较。原则上，不同剂量参数之间的比较是可能的，因为各种耳蜗剂量参数之间似乎有一种内在的关系。Ma等研究了耳蜗最大点剂量与耳蜗平均剂量之间的关系；耳蜗轴剂量;剂量分别为0.01、0.02和0.03 mL，表明这些参数之间有很强的相关性:耳蜗平均剂量和耳蜗轴剂量是最大点剂量的一半，与耳蜗0.03 mL的剂量相似。然而，在实践中，我们不能在研究之间进行任何这样的比较，因为它们没有提到最大剂量是对应于点或体积的最大值。
听力结果评估
功能性或有效听力损失作为结果
使用功能性或有效听力损失作为结果测量有其优点。首先，它是一个标准化和临床有用的终点，可以方便地在研究之间进行比较。其次，通过将耳蜗剂量与这一终点相关联，将有可能确定一个耳蜗剂量阈值，该阈值可用于治疗计划，以更好地保存有效听力。然而，它也存在一些缺点，阻碍了对耳蜗剂量与听力结果相关性的评估。
第一个缺点是由于使用截止(50 dB和50% SDS)来定义有效听力损失。可用听力丧失的时间点取决于治疗前PTA和听力丧失率。据报道，SRS治疗后的前24至36个月，PTA平均损失约为4至7 dB/y，之后下降较慢。因此，较低的治疗前PTA将意味着需要较长时间才能达到有效听力损失的阈值；换句话说，GRC I级患者的有效听力时间可能比GRCII级的长。这种使用任意截断值所产生的时间延迟会欺骗性地将治疗前PTA或GRC与听力结果联系起来，特别是在随访时间不够长的情况下。Linge等在他们的研究中证明了这一问题，他们从3种不同的方式分析了听力结果:功能性听力损失、基线GRC损失和每月PTA增加。如果终点是功能性听力损失(GRC I和II级)或基线GRC损失，则耳蜗的治疗前PTA和V90与听力结果相关。然而，当以PTA的变化率作为终点时，治疗前PTA与听力结果无关，但耳蜗V90仍然显著。类似地，如果有效听力损失的时间被用作听力结果测量，那么可以预期治疗前PTA将是一个强大的预后因素。这一点在Jacob等的研究中得到了明显的证明，他们将有效听力损失的时间作为结果。本研究显示，耳蜗受照剂量是听力预后的一个显著预测因子，但当多变量分析调整治疗前PTA后，其意义消失。
第二个缺点是由于将PTA数据分组(GRC I和II级或AAO-HNS A和B级)来定义有效听力，这在使用有效听力损失作为结果的研究中经常使用。与使用PTA的差异作为连续结果相比，将PTA数据分组到听力类导致数据粒度的损失，对PTA的变化不太敏感前面讨论的因素表明，如果以功能性听力保留或有效听力损失的时间作为终点，治疗前PTA或听力等级(GRC I级)可能是比耳蜗受照剂量更强的预测因素。也许这解释了为什么使用功能性或有效听力损失的研究比例要低得多，而且两项使用有效听力损失的时间作为结果的研究都不能表明，与使用听力损失等级或仅使用PTA变化作为终点的研究相比，耳蜗受照剂量是听力损失的独立预测因素。
基线GRC损失为听力结果
6项使用基线GRC损失作为听力结果的研究中有5项表明，尽管患者群体存在差异，但耳蜗受照剂量是一个预测因素。除了Tamura等(只纳入GRC I级患者)外，其他患者均为GRC I级至IV级患者。必须注意的是，Massager等没有评估听力损失的其他预测因素；因此，尚不清楚耳蜗受照剂量是否是一个独立的预后因素。考虑到这些研究之间的异质性，与使用有效听力损失作为结果的研究相比，尚不清楚为什么使用基线GRC损失的比例要高得多显示出相关性。当终点仅定义为听力等级有1级改善时，可能会增加结果对听力变化的敏感性。
PTA改变作为结果
使用PTA的变化作为听力结果似乎是一个更好的策略，因为之前讨论过使用可用听力损失作为结果的问题。此外，通过使用PTA的变化，研究可以使用更大的患者群体(不限于GRC I和II或AAO-HNS a和B级)，因此，可能有更好的机会显示显著相关性48
PTA的变化或变化率也是一个连续变量。虽然有争议，但听力结果作为一个连续变量而不是二分变量可能更适合于统计分析听力结果与耳蜗受照剂量之间的相关性。Brown等人的50年研究就是一个很好的例子。他们分析了作为连续变量(PTA的差异)和作为二分类变量(PTA的变化，<20 dB或≥20 dB)的耳蜗剂量与听力结果之间的相关性，结果显示，作为连续变量，耳蜗剂量(接收音量>5.3 Gy)仅与PTA的差异相关。
然而，在PTA中使用变化也有其缺点。首先，作为一种听力结果，PTA的差异不像保留有效听力那样在临床上适用，也不太适合评估保留听力的耳蜗剂量阈值。此外，尚不清楚PTA差异(10、15或20 dB)是否代表临床显著损失。其次，PTA的时变非线性（the time-dependent nonlinearity）也会带来问题。如前所述，在治疗后的前24至36个月，PTA的变化速度较快，随后的多年时间较长，变化速度较慢。这不仅会导致统计分析出现问题，而且随访时间不同的研究最终会显示出不同的结果:随访时间较短的研究更可能显示出显著的相关性。4项研究显示了耳蜗受照剂量与PTA差异之间的相关性，其中3项研究评估了PTA差异只持续到24个月；在较长时间的随访中，尚不确定这种相关性是否仍然成立。然而，有人可能会说，由于耳蜗照射引起的听力损失应该在SRS治疗后的头几年里表现出来，而这时PTA出现了急性下降。
结论:
尚不能明确确定耳蜗剂量是否是SRS治疗VS 后听力保留的预测因子。未来的研究应该使用一致的耳蜗受照剂量测量和听力结果进行可靠的评估。同时，根据目前的数据，一种实用的方法将是在不折中肿瘤受照剂量的情况下实现平均耳蜗受照剂量<4 - 6Gy。
尽管证据越来越多，但仍不能明确耳蜗受照剂量是否是SRS治疗VS后听力保留的独立预测因子。由于耳蜗受照剂量测量与听力结果之间的研究不一致，也不确定耐受的耳蜗剂量。然而，基于现有的数据，一种实用的方法将以平均耳蜗受照剂量<4 - 6Gy为目标，而不折衷（compromising）肿瘤剂量。我们建议未来的研究报告所有的耳蜗剂量参数和多个终点，如PTA的变化、功能性听力保留和基线听力等级的保留（the change in PTA, functional hearing preservation, and the preservation of baseline hearing class.）。
