《World Neurosurgery》杂志 2023年10月 31日在线发表美国University of Minnesota Twin-Cities,的Rajiv Dharnipragada , Kathryn Dusenbery , Clara Ferreira,等撰写的《脑转移瘤的术前与术后放射外科治疗:荟萃分析。Pre-Operative Versus Post-Operative Radiosurgery of Brain Metastases: A Meta-Analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.10.131. ）。
简介:
虽然术后瘤腔放射外科治疗(post-SRS)是接受手术切除的脑转移瘤(BM)患者的一种公认的治疗模式，但人们对术前放射外科治疗(pre-SRS)随后手术切除作为一种替代治疗模式的兴趣正在兴起。在这里，我们对这一问题的现有文献进行了荟萃分析。
方法:
按照PRISMA指南，检索所有评估SRS治疗前和SRS治疗后的研究。根据现有资料评估局部复发率(LR)、总生存期(OS)、放射性坏死(RN)和柔脑膜病(LMD)。使用比例元分析进行调节分析和汇总效应大小，使用元软件包进行R。统计数据以平均值表示[95% CI]。
结果:
我们确定了6个SRS治疗前研究和33个SRS治疗后研究，肿瘤体积相似(4.5-17.6 cm3)。在LR和LMD的汇总估计中存在显著差异，SRS治疗前比SRS治疗后更有利。在SRS治疗前后的研究中，LR合计为11.0%[4.9-13.7]和17.5% [15.1-19.9](p=0.014)。同样，对LMD发生率的汇总估计，与SRS治疗后的12.3%[8.9-15.7]相比，SRS治疗前估计为4.4% [2.6-6.2](p= 0.019)。相比之下，在RN和OS方面没有发现显著差异。SRS治疗前和治疗后研究RN发生率的汇总估计分别为6.4%[3.1-9.6]和8.9% [6.3-11.6](p=0.393)。SRS治疗前后的研究OS汇总估计分别为60.2%[55.8-64.6]和60.5% [56.9-64.0](p=0.974)。
结论:
本荟萃分析支持进一步探索术前SRS治疗作为脑转移治疗策略。
引言
伴有肿块占位效应的症状性脑转移瘤(BM)手术切除是患者的主要治疗方法。在没有辅助放疗的情况下，近一半切除的脑转移瘤在切除瘤腔附近局部复发。在Patchell等进行的具有里程碑意义的随机对照试验(RCT)中，切除术后WBRT将治疗一年后BM的局部复发率从46%降低到10%。随着越来越多的人认识到与全脑放疗相关的神经毒性，与WBRT相比，人们更倾向于选择切除后瘤腔放射外科(post-SRS)。最近的一项随机对照试验显示，术后SRS将BM局部复发率(LR)从57%降低到手术切除一年后的28%，构成了支持这种治疗模式的一级数据。
最近，放射外科研究的重点是尽量减少脑转移瘤向柔脑膜的播散，也称为柔脑膜病(LMD)。BM患者的LMD的发展代表了一个严重的挫折，因为它通常与神经系统恶化有关。此外，治疗选择有限。一个普遍的假设是手术切除时的操作可能促进肿瘤的播散，增加LMD的风险。在此背景下，提出了术前SRS (pre-SRS)，然后手术切除照射过的脑转移灶，其理论概念是，术前SRS可以在切除术前对肿瘤进行杀灭，并将播散的风险降至最低。Pre-SRS还可增强氧基自由基对肿瘤的损伤，增强局部控制[13]。有限数量的病例系列为术前SRS研究提供了支持。
在这里，我们进行了全面的文献综述，整理了SRS术前和SRS术后的临床结果的现有研究。采用荟萃分析方法，我们对LR、LMD、放射性坏死(RN)和总生存期(OS)进行了汇总估计。
材料方法
检索算法与选择
本荟萃分析按照PRISMA指南在PubMed、Medline、Scopus和Cochrane数据库中进行，关键词为“脑转移瘤”、“脑转移”、“术前”、“新辅助”、“术前”、“术后”、“辅助”、“放射外科”和“放疗”[rain metastasis", "brain metastases", "preoperative",“neoadjuvant”, "pre-operative", “postoperative”, “adjuvant”, "radiosurgery", and "radiotherapy".]。收录的文章均为2000年以后出版的英文文章，并提供摘要文本。纳入标准包括受试者人群，包括1年OS、LR、RN或LMD。我们发现术后SRS研究的平均肿瘤直径与术前SRS的研究相当。我们排除了射波刀的研究，因为只有伽玛刀和LINAC系统被用于新辅助治疗。系统综述和其他文献综述也被排除在荟萃分析之外。
数据提取与评估
提取的结果包括1年OS、LR、RN和LMD。同时收集研究对象的中位肿瘤体积。我们采用纽卡斯尔渥太华量表(he Newcastle Ottawa Scale，NOS)评估每项回顾性研究的质量。
统计分析
使用meta包通过R软件进行比例meta分析。采用dersimonan - laird程序的随机效应模型计算合并效应大小[22-23]。通过分类模型和术前SRS、术后SRS和肿瘤大小的meta回归来评估调节效应。研究的异质性采用希金斯不一致指数(I2)来衡量。采用漏斗图和Egger’s回归截距检验评估发表偏倚。统计数据以平均值表示[95% CI]。
结果:
研究鉴定与特征
根据所描述的检索参数，我们确定了6项术前SRS研究和33项术后SRS研究，共517例术前SRS研究和3129例术后SRS研究(图1)。研究的质量评价见表1。SRS前肿瘤中位体积为4.5-17.6 cm3, 术后SRS肿瘤中位体积为5.6-17.5 cm3。采用单因素方差分析对肿瘤大小分布进行定量比较，结果无统计学意义。还收集了中位剂量和临床随访时间(表1)。从初始SRS到切除的中位天数为1至5天。
异质性与调节效应
术前SRS的研究没有显著的异质性，但将术前SRS和术后SRS的结果合并到同一数据集时存在显著的异质性(p<0.0001;表2).调节效应分析显示，在术前SRS和术后SRS，LR (p=0.014)和LMD (p=0.019)的汇总估计存在显著差异。OS (p=0.974)和RN (p=0.393)无显著差异(表3)。在肿瘤大小和组织学分布方面，所有结果均无显著调节作用(p>0.05)。
主要结局汇总估计
术前SRS一年LR、OS、RN和LMD的合并估计分别为11.0%[8.3-13.7]、60.2%[55.8-64.6]、6.4%[3.1-9.6]、4.4%[2.6-6.2](图2)。术后SRS，LR、OS、RN和LMD的发生率分别为17.5%[15.1-19.9]、60.5%[56.9-64.0]、8.9%[6.3-11.6]和12.3%[8.9-15.7](表3)。
发表偏倚分析
除RN外，未发现发表偏倚(p<0.0001)(图3)。
讨论：
我们通过荟萃分析的视角分析术前SRS和术后SRS作为脑转移瘤治疗范例的比较优点。我们的荟萃分析结果表明，与术后SRS系列相比，术前SRS系列中LR和LMD的发生率较低。然而，这些差异并没有转化为OS的差异。这种差异可能是继发于相对较低的LMD发病率和BM进展导致的死亡。现有文献表明，全身性疾病进展仍然是BM患者死亡的主要原因。鉴于术前SRS的新颖性，我们的文献检索预期只确定了有限数目的研究调查这种范式。有两个关键点值得进一步讨论。首先，术前SRS的文献以一组为主，发表了多个研究，但没有明确说明这些独立研究是否涉及同一患者群体。为了解决这个问题，并尽量减少神经外科谱系对发表结果的影响，我们在荟萃分析中只纳入了本组中样本量最大的最新研究。其次，术后SRS治疗的脑转移瘤体积与术前SRS治疗的脑转移瘤体积相当，将该变量在临床结果荟萃分析中的影响降至最低。术前SRS系列中LR风险的降低支持术前SRS增强氧基自由基对肿瘤的损伤以增强局部控制的假设。这一发现也可能反映了与术后SRS相关的已知挑战，包括切除瘤腔的不规则性和切除后瘤腔形态的动态变化。与术后SRS相比，术前SRS的LMD风险的降低支持了SRS诱导的肿瘤杀灭将手术操作相关的播散率降至最低的假设。虽然这些结果很有趣，但术前SRS的随机试验有必要得到真正的验证。考虑到本研究的局限性，应考虑到术前SRS研究数量有限，随访时间短，以及治疗给量的可变性。纳入文献的肿瘤体积在4.5-17.6 cm3之间，因此本分析对较大的肿瘤体积得出的结论有限。该领域局部复发的具体定义的异质性以及脑转移瘤的不同组织学也限制了我们研究结果的解释。也就是说，研究之间对局部复发的一般定义是一致的，局部复发涉及在一系列MRI切除瘤腔区域出现新的结节性增强的进行性扩大。同样，本文回顾的文献报道的组织学上的优势是肺癌脑转移，在肿瘤组织学上没有发现调节作用。此外，与此类单臂比例荟萃分析相关的一般方法学问题也应加以权衡。令人放心的是，我们没有看到术前SRS的显著异质性。我们认为，RN的发表偏倚很可能反映在各种出版物对该术语的定义上。最后，研究之间随访时间的差异也会影响我们研究的解释。这里包括的大多数研究都是基于中位随访的<1年尚未报告的1年初级结果数据。然而，相对于》1年随访的，我们没有发现报告中位随访时间<1年的研究之间的结果有差异。尽管存在这些局限性，我们相信我们的荟萃分析为未来的调查奠定了基础，并将有助于未来的随机对照试验的统计计划，旨在明确解决这个问题。值得注意的是，这些研究的第一代已经在进行中。
结论
虽然没有观察到OS的显著差异，但我们的荟萃分析结果表明，与术后SRS相比，术前SRS的LR和LMD发生率较低。在未来的前瞻性临床研究中验证我们的结果有可能建立脑转移瘤治疗的新范式。
