【综述】中间分化松果体实质瘤(PPTID)与松果体区乳头状瘤(PTPR)
文摘
健康
2024-11-21 05:00
上海
《Neurology India》杂志 2021年9-10月刊刊载[Sep-Oct 2021;69(5):1153-1164.]印度National Institute of Mental Health and Neurosciences,的Nishanth Sadashiva , Harsh Deora , Kirit Arumalla ,等撰写的《中间分化松果体实质瘤(PPTID)与松果体区乳头状瘤(PTPR):综述。Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation (PPTID) and Papillary Tumor of Pineal Region (PTPR): A Review》（doi: 10.4103/0028-3886.329550.）。![]()
背景:松果体实质肿瘤占所有中枢神经系统肿瘤的不到03%，“中间分化松果体实质肿瘤”(PPTID;WHO II级和III级)表现为中分化及预后。而“松果体区乳头状瘤”(PTPR;WHO II级和III级)是一个独特的实体。目的:这种罕见和明显相似的结合（This combination of rarity and apparent similarity ）常常会给神经外科医生带来对治疗和预后的困惑。在这篇综述中，我们试图阐明这两种实体在临床、治疗方式和结果上的差异。方法:利用PubMed数据库，以“中间分化松果体实质瘤”和“松果体区乳头状瘤”（"pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation" and "Papillary tumor of the pineal region."）为关键词检索所有相关文献。本研究选择了关于人口统计学和临床变量以及治疗和结果细节的文章。对这些文章的全文进行分析，并将数据制成表格。结果:共有25篇PPTID文章和45篇PTPR文章适合纳入本研究。这些研究或是病例报告，或是小型回顾性研究，对每种病理只进行一次系统性综述。尽管数据质量很差，但一些趋势是显而易见的。在这两种病理情况下，手术切除均可提供生存优势。放疗能有效提高PPTID的生存率，而对PPTR中几乎没有效果。化疗在这两种情况下均无获益。结论:两种肿瘤均具有中等的生长速度和潜在的恶性行为。这种连续的特征使得他们的最佳治疗策略难以捉摸（Both of these tumors have moderate growth rate and potential for malignant behavior. This continuum of characteristics makes their optimal treatment strategy difficult and confusing. ）。综合文献综述的讨论应该为神经外科医生决定最佳治疗策略提供信息。松果体区肿瘤包括松果体实质瘤(PPT)和松果体区乳头状瘤(PTPR)。PPT可分为不同的组织病理分级，松果体细胞瘤(PC, I级)、中间分化松果体实质瘤(PPTID) (II级或III级)和松果体母细胞瘤(PB, IV级)。对于中级别肿瘤，即PPTID和PTPR的实际预后和是否需要辅助治疗，目前还缺乏完整的认识。这是罕见和明显相似的组合。尽管在组织病理学上它们是不同的，但许多报告在分析时将这两种实体结合起来，许多神经外科医生似乎对区分这两种实体没有明确的想法。区分这些实体的标准，特别是区分世界卫生组织(WHO)的II级和III级PPTID和PTPR的标准可能是模糊的，因此很难作出决定。这两个实体都是最近才被引入的，而并没有什么帮助。虽然前6例PTPR是由Jouvet等在2003年描述的，在此之前只有2例病例报道，但PTID在1993年被Schild等定义为一个独特的实体，并在2000年被WHO归类为预后介于PC和PB之间的PPT。它被认为是一种中度肿瘤，WHO将其分为II级或III级。PPTID和PTPR的治疗一直是多种多样的。因此，我们对所有这些案例进行了文献回顾，并对这些案例的有效策略形成了一致的意见。这些病例大多是病例报告或小规模系列。利用MESH关键词Pubmed/Medline检索松果体实质瘤(Pineal parenchymal tumors)、松果体区域乳头状瘤(Papillary tumor of the Pineal region)，收集所有报道的病例和研究系列，从中提取相关信息。我们提取了有关研究类型、病例数量、随访时间、提供的主要治疗、辅助治疗细节、总体生存期(OS)和相关复发率的数据。然后将所有数据制成表格并进行审查。只纳入病例显示相关信息的治疗方式及其对结果和生存的影响。对于PPTID, PubMed上(截至到2020年3月)共发现89个结果，其中25篇文章被发现相关[图1]。在PubMed数据库中(截至到2020年3月)找到了134个PPTR结果，在删除重复项后，共发现了45项相关研究[图2]。25项研究的变量PPTID(表1)和45篇关于PPTR的文章(表2),对其列表和使用。这些系列中的大多数或是回顾性病例系列，或是病例报告，并对每种病理进行单一的系统综述。几乎对所有病例的主要治疗方式是手术或活检，然后辅助放疗;然而，差异是明显的。放疗在增加PPTID患者的无进展生存期(PFS)或总体生存期（OS）方面是有效的，而在PPTR患者中几乎没有效果。对两种病变的化疗，被一致证明是最小的或没有获益。PPTID的OS为16 - 80个月，而PPTR的OS为3 - 13年。这两种病理接受全切除术，有最高的总体生存率。PPTR的复发率较高(38% -80%)，而PPTID的复发率较高(9-50%)，这可能是由于较高的转移率和较差的切除术率。![]()
图1:中间分化松果体实质肿瘤(PPTID)的检索策略和研究选择流程图。![]()
图2:松果体区乳头状瘤(PTPR)的检索策略和研究选择流程图。表1:所有文献报道的中分化(PPTID)松果体实质肿瘤的结果，详细的治疗方法和结果。![]()
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表2:收集所有文献报道的松果体区乳头状瘤(PTPR)的治疗结果、治疗细节和结果。![]()
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松果体区是大脑中最复杂的区域之一，此处可以存在各种各样的肿瘤。该区域肿瘤仅占所有中枢神经系统肿瘤的1.2%。松果体区肿瘤分为:生殖细胞肿瘤、PTPR、PPT、胶质细胞瘤和其他各种各样的肿瘤（Germ cell tumors, PTPR, PPT, glial cell tumors, and miscellaneous tumors. ）。虽然历史上手术治疗充满并发症，但在过去的40年里，手术切除的安全性和有效性有了显著的进步。确保组织学诊断是基本的决策和区分在该区域许多不同的组织学亚型肿瘤。世卫组织2000年和2007年的分类在松果体区域肿瘤分类中增加了两种中级别肿瘤。PPTID (WHO分级II/III级)介于PC、PBs和PTPR (WHO分级II/III级)之间。对于这两种肿瘤，II级或III级的精确分级都没有明确，导致了很多混淆和异质性。这种混淆在很大程度上可以归因于命名方法的相似性以及分级的相似性，但对它们的子分类缺乏定义。对于神经外科医生来说，当病理医生报告了其中任何一种情况时，不确定预后和是否需要辅助治疗是很常见的。考虑到这一问题，我们试图从临床表现、放射影像学、手术、结果和对辅助治疗的需求等各个方面区分这些实体。一项对PPTIDs的系统综述发现，PPTIDs发病的中位年龄为33岁，，尽管最近的研究报告更大年龄组的病例。据报道女性略占优势(1:6 .6)。同样，对PTPR的系统综述和分析发现，患者中位年龄为33.0±15.3岁，男性比例略高(53.2%)。临床表现包括头痛、共济失调、视觉障碍和频率几乎相似的Parinaud综合征。PPTIDs通常为浸润性。T1 -不均匀低信号，T2 -不均匀高信号，显示强烈的不均匀强化，并在许多情况下伴有囊性病灶[图3]。相反，PTPR是边界清楚的肿块，往往比其他松果体肿瘤更大，特点是具有不均匀强化的部分囊性肿瘤。它们在T1图像上可以是等信号或高信号，在T2加权图像上呈不均匀高信号[图4]。还没有建立起弥散加权图像和波谱上的图像模式以区分这些肿瘤。![]()
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图3:中分化松果体实质肿瘤患者，男性，24岁，伴有头痛。磁共振成像(MRI) (a) T2轴向加权像显示第三脑室后部不均匀高信号肿块并脑积水，(b)钆剂T1矢状位上病变不均匀强化。患者行经幕下小脑上入路（ Supracerebellar Infratentorial approach）切除病变。(c和d)为术后3个月对应的MRI图像，病变被完全切除。![]()
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图4:一例患有严重头痛的6岁女孩的松果体区乳头状肿瘤(PTPR)。(a和b)磁共振成像(MRI)显示第三后脑室病变在轴位和矢状位的T1增强扫描序列上呈不均匀明显强化。患者接受了内镜下三脑室造瘘和活检。3个月后，如图(c和d)所示，病灶已变大。患者接受幕下小脑上入路切除肿瘤。图像e和f显示术后2个月的MRI显示残留，建议行局部放疗。PPT来源于分泌褪黑激素并调节昼夜节律松的果体的内分泌细胞，松果体细胞（pineocytes）。PPTID由圆形细胞组成，染色质呈囊泡状，核仁不明显，胞质透明至嗜酸性;它们可能有中度到高度的细胞增生，伴有轻度到中度的核异型性。在III级比II级肿瘤中更常见有丝分裂象。形态学亚型、有丝分裂指数和神经细丝阳性（Morphological subtype, mitotic index, and positivity of neurofilament）被用来鉴别PPTID。在形态学上，PPTID可分为(1)内分泌样、富血管的分叶型；(2)类似于少突胶质细胞瘤/神经细胞瘤的弥漫生长型；(3)伴分叶区域和以与松果体细胞瘤菊形团区相关的弥漫生长方式的移行型[Morphologically, PPTID are divided into (1) lobulated pattern, endocrine-like and high vascularity, (2) diffuse growth pattern, similar to oligodendroglioma/neurocytoma, and (3) transitional type with areas of lobulated and diffuse growth patterns, associated with areas of pineocytomatous rosettes]。Jouvet等将PPTIDs分为低级别(WHO II级):分叶型、移行型或弥漫型，神经细丝高表达(类似PC)，每10 HPF（高倍镜视野）有0-5个有丝分裂和中度的MIB-1标记指数;高级别(WHO III级):无松果体细胞瘤菊形团，超过6个有丝分裂/10 HPF，或少于6个有丝分裂/10 HPF，但神经细丝阴性，MIB-1指数较高。。在PPTID中，MIB标记指数(8-11.8%)高于PC(1.6%)，但低于PB(24-27%)。虽然神经元分化已被认为与较好的结果有关，但在其他研究中没有同样的结果。有趣的是，多形性可能存在于中低级别病变中，但不用于分级。免疫组化(IHC)显示突触素阳性;偶见灶性嗜铬粒蛋白- A和NFP反应。GFAP和S100在间质细胞中表达。PPTIDs中ASMT阳性细胞明显多于松果体母细胞瘤。[图5]显示[图3]病例的组织病理图。![]()
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图5:[图3]病例的病理显微照片显示圆形肿瘤细胞分叶，染色质细，轻度异型性(a, H&E, x200)。肿瘤细胞弥漫性突触素阳性(b，免疫过氧化物酶，x100)，GFAP阴性(c，免疫过氧化物酶，x100)，中等增殖性(d, MIB-1，免疫过氧化物酶，x100)。诊断为中分化松果体实质肿瘤(PPTID)。相比之下，PTPR来源于亚联合器官的室管膜细胞，该细胞具有独特的乳头状结构，具有特殊的组织学和免疫组化特征。它们是上皮样肿瘤，有两种主要的结构模式，乳头状和实性。乳头状区域表现为宽阔的纤维血管核心，有时包含多个毛细血管，使肿瘤具有假性血管瘤的特征。血管由多层立方体或柱状上皮排列，胞浆呈淡色嗜酸性，呈血管周围假体排列。在肿瘤的实体区域，细胞质可能出现透明或空泡化，常含有周期性酸性席夫（ periodic acid–Schiff）阳性的嗜酸胞浆内结构。胞核呈圆形至椭圆形，位于基底极，可有小核仁。IHC在诊断中起着重要作用，低分子细胞角蛋白是PTPR的标志，对CK18的反应性特别强。S100, NCAM，神经元特异性烯醇化酶和转甲状腺素是常见的。PTPR对GFAP、突触素、嗜铬粒蛋白和神经抗原通常是阴性的，尽管可以观察到局灶性、弱染色（low-molecular-weight cytokeratins being the trademark of PTPR, with particularly strong reactivity to CK18. S100, NCAM, neuron-specific enolase, and transthyretin are frequent. PTPR is usually negative for GFAP, synaptophysin, chromogranin, and neural antigens, although focal, weak staining may be observed.）。肿瘤细胞具有室管膜细胞、分泌细胞和神经内分泌细胞的特征。[图6]为[图4]病例的组织病理图。![]()
图6:[图4]病例病理显微照片显示由排列在乳头中的细胞(a, H&E, x100)组成的细胞瘤，细胞角蛋白弥漫性阳性(b，免疫过氧化物酶，x100);GFAP阴性(c，免疫过氧化物酶，x100)。诊断为松果体区乳头状瘤(PTPR)。GFAP=胶质纤维酸性蛋白由于明智认识到结合改进的显微外科技术准确的组织诊断的价值（enlightened appreciation of the value of accurate tissue diagnosis combined with improved microsurgical techniques），在松果体区肿瘤治疗中手术切除的作用在过去的几十年里显著增长。从马瑟利起通过奥本海姆和克劳斯，到丹迪之后的斯坦（Since Horsely through Oppenheim and Krause, Dandy followed by Stein,），有对手术方法增加的知识。在过去的15年里，显微外科手术的致死致残率分别在120 - 010%之间，全切除率(GTR)在49 - 91%之间。松果体区肿瘤可采用经幕下小脑上入路、经天幕枕部入路、经胼胝体半球间入路或经皮质经脑室入路。对于大多数病变，首选幕下小脑上入路。如果只考虑活检，可以考虑的其他操作，包括内镜下组织活检加第三脑室造瘘术和立体定向针刺活检。Mallick 等在2016年对来自29项研究的127例PPTIDs患者进行系统综述，发现全切除或近全切除32例(25.2%)，次全切除或减瘤术50例(31.9%)，仅行活检40例(31.7%)，1例在尸检中确诊。中位OS为14年，3年和5年OS分别为91%和84.1%。有趣的是，手术切除程度对OS无影响。有报道指出，对PPTID可在任何可能的情况下单独手术治疗，但也有少数研究将PPTID描述为有脑脊液(CSF)播散的肿瘤，并推荐术后辅助治疗。考虑到PPTID与其他松果体区肿瘤的异质性，有报道称开颅手术是获得足够肿瘤量以进行准确诊断和区分PPTID与PC和PB的最佳方法。许多研究表明，切除范围越大，预后越好。记下了这一证据，一些指南建议手术切除病变。2019年，Yamaki等对PTPR进行了系统综述和分析，包括来自71项研究的177例患者，大多数患者接受了手术切除(82.0%)，71.4%的患者实现了GTR。3年生存率为83.5%。与活检相比，尝试手术切除(82.0%)与36个月生存率增加相关。然而，切除的范围并不影响结果。本研究显示57.6%的患者局部复发。肿瘤大小是唯一与复发相关的独立变量。然而，复发对生存率没有影响。因此，作者推荐最大安全限度的手术切除，以改善辅助治疗的反应和提高生存率。其他研究也表明，切除范围越广，预后越好。每当同时出现脑积水时，内镜下第三脑室造瘘和活检越来越多地用于松果体区肿瘤的治疗。它被证明是安全的，并与较高的活检结果相关。活检的目的是排除像可以通过放疗进行管理的生殖细胞瘤这类病变。在处理了脑积水和活检后，病人可以计划手术切除或辅助治疗。不鼓励行脑室腹腔分流术。在Mallick等对PPTIDs的系统综述中，他们发现使用辅助放疗与较好的OS相关，尽管只有不到一半的患者可以获得有关放疗的信息。辅助治疗的适应证因取决于当地实践而有很大差异。因此，三分之一的患者接受了辅助放疗，许多患者即使在次全切除后也没有接受辅助放疗。作者认为，对于未GTR的患者应给予辅助放疗，局部放疗优于颅脑放疗。虽然有证据表明辅助放疗对PPTID患者具有较好的局部和脊髓控制，但是对于放疗的作用还没有明确的共识。关于放射治疗作用的文献不统一，分析中也包括PC和PB，主要涉及初始主要的和辅助治疗。虽然局灶放疗似乎是辅助治疗的一种有效方法，但也有罕见的脑脊液延迟播散的报道，需要牢记这一点，并在必要时定期进行脑脊液细胞学检查和颅脑脊髓照射。化疗的作用仍然是一个冲突的领域，但可以在复发性疾病或有CSF转移的患者中尝试。一些研究表明活检后放化疗是成功的。铂剂联合依托泊苷是首选方案。Kang等人在2016年回顾对160例PPTID患者进行(手术切除和放化疗)多学科管理的作用，其中只有30例接受了某种化疗。很少有病例随访超过5年，化疗作为辅助治疗的作用仍有待证实。在PTPR患者中，Yamaki等的系统综述未显示RT(放疗）或CT（化疗）对预后有任何影响通常，56%的患者在随访中出现局部复发。在Fauchon等的研究中，在PTPR治疗中，RT和CT未给予任何生存益处。已有经脑脊液远处播散的报道预后较差。Fauchon等(2000)在对76例连续PPT患者的多中心分析中报告了27例II级和20例III级肿瘤。WHO II级PPTID和WHO III级PPTID报告的5年生存率分别为74%和39%。无事件生存率分别为96和42%。在Mallick等的系统综述中，包括来自29项研究的127例患者，整个队列的中位PFS为5.17年。估计3年和5年的PFS分别为63.4和52.2%。中位OS为14年，3年和5年OS分别为91和84.1%。发现女性患者和使用辅助放疗，与较好的OS相关。然而，年龄、手术范围或辅助化疗对OS无显著影响。在24例复发的患者中，62.5%发生了脊髓或软脑膜复发，而37.5%仅发生了局部复发。这一结果显示了脑脊液细胞学检查作为检查和随访的一部分的重要性。Yu等对27例PPTIDs的研究中，3年和5年无进展生存率分别为77.8和74.1%。较长的PFS与GTR、辅助治疗、有丝分裂计数(<3/10 HFs)和Ki67 LI (<5)显著相关。通过有丝分裂计数和使用Ki-67 LI的，免疫组化预后与增殖活性之间的相关性也得到了类似的结果。对于PTPR, 2006年Fevre-Montange等对31例患者进行了回顾性多中心研究。他们首先系统地解决PTPR的预后问题，PTPR当时是一种新发展的肿瘤实体在他们的单因素分析中，GTR是唯一倾向于与OS和复发相关的临床因素，但没有达到统计学意义。然而，对他们的数据进行多元分析是不可能的。他们将其描述为肿瘤经常局部复发和罕见的脊髓播散。Fauchon等在2013年进行了一项多中心回顾性研究，包括44例患者2年后OS为84.5%，10年后OS为71.6%。中位PFS为58.1个月。GTR和低龄患者的OS较长;放疗和化疗无显著影响。5年复发率为58%，6年复发率为70%。GTR、RT、CT对PFS无显著影响。他们强调了GTR在PTPR中的重要性，因为其局部复发的发生率很高。Poulgrain等在2011年发表了两篇病例报道，并对至今发表的70例PTPR病例进行了文献综述。平均随访时间52个月，中位随访时间30.5个月。总的来说，50%的患者复发，其中大多数是局部的。4例出现脑脊液播散。总的来说，18%的患者有两次或两次以上的复发，其中有三次或三次以上复发的。5年和10年的OS分别为73.8和61.5%。总的来说，5年估计PFS为34.5%，10年估计PFS为8.6%。最近，Yamaki等于2019对77篇文章中的177例PTPR患者进行系统综述。诊断3年后，83.5%的患者存活，60.0%的患者在最后一次随访中观察到良好的功能预后(GOS 4或5)。总的来说，56.8%在中位29个月后复发。36个月生存率为83.5%。在单因素分析中，较大的肿瘤与3年生存期降低相关，手术切除与生存期增加相关。然而，切除的范围并不影响结果。通常情况下，放疗(44%)、CT(10.3%)和放疗(10.8%)没有改善生存率。局部复发占57.6%。经多因素分析，肿瘤大小和手术治疗与生存率相关。[表3]列出了PPTID和PTPR之间的一些基本区别。表3:中间分化松果体实质瘤(PPTID)与松果体区乳头状瘤(PTPR)的基本差异比较。 | | |
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| | 部分囊性的松果体区肿块伴不均匀强化；延伸到三脑室和侧脑室。 |
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| 3年无进展生存率（PFS）范围为63-78;5年生存率为52-74%；3年和5年的OS分别为91%和84.1%。 | 5年的PFS为34%-2%；6年的PFS<30%，10年的PFS为8.6%.2年的OS为84。5%，3年的OS为83.6%,5年的OS为73.8%,10年的OS为61.5% |
| 女性，大体全切除术，辅助放疗和比如有丝分裂获选和Ki67LI方面的低增殖活性 | |
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| 最大安全限度下的切除，在对如果有的残留进行有计划的局部放疗/放射外科治疗 | 尝试GTR。局部复发率高，因此如果有局部残留或复发，应个体化考虑局部放疗/放射外科治疗 |
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总的来说，这两种疾病的临床表现相似，表现为引起头痛和共济失调的阻塞性脑积水。在影像学上，虽然不是很有特异性，有一些像不均匀T2强度的关键点来区分这两类肿瘤。这两种病理都应尽可能采用最安全的手术减压。有了现有的证据，如果存在残留，尝试最大限度的安全切除，然后进行局灶放射治疗/放射外科治疗是谨慎的。应保留化疗针对无反应和进展性复发的病例。当涉及到PTPRs时，所现有的证据，建议应该尝试GTR。关于辅助治疗的文献差异很大，但局部复发的比例很高。这应该促使我们只在有病灶残留或再生长时才单独考虑病灶放疗/放射外科治疗。
