一例伴有复杂基因突变的青少年起病的成人型糖尿病病例报道
文摘
健康
2024-08-23 18:00
天津
青少年起病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）是一组罕见的单基因突变导致的糖尿病，在病因学、病理生理学和临床表现上与常见的 1 型糖尿病（自身免疫性）和 2 型糖尿病有明显的区别。MODY至少有14 种亚型，每种亚型有不同的潜在基因突变，以不同的方式影响着 β 细胞的功能。本文报告了一例由两个基因突变导致 MODY 的病例。一名 33 岁的男性患者就诊于内分泌科门诊。者在 13 岁时被诊断为 2 型糖尿病，起初使用胰岛素治疗，后来改用瑞格列奈和二甲双胍。患者和女儿出生后都有低血糖病史。患者生父在 16 岁时被诊断出患有糖尿病。单基因糖尿病基因检测显示，该患者的肝细胞核因子 4α （hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF4A）存在致病变异，配对盒基因家族 4 （Paired Box 4，PAX4）存在意义不明的变异。治疗改为口服2.5 mg的格列吡嗪，血糖得到了充分控制。医生建议为其女儿进行基因检测。由于 MODY 的临床表现广泛，易被漏诊，且MODY患者需要进行个体化治疗，对于极有可能患有 MODY 的患者，需要提高警惕并降低 MODY 基因检测的门槛。
现病史：因 2 型糖尿病口服二甲双胍和瑞格列奈进行治疗。二甲双胍剂量为1000mg，每天两次；瑞格列奈剂量 0.25 mg，每天 2 至 3 次，每餐服用。 既往史：13 岁时被诊断为 2 型糖尿病，起初使用胰岛素治疗，后来改用瑞格列奈和二甲双胍。 家族病史：患者父亲在 16 岁时被诊断出患有 2 型糖尿病。患者和其刚出生不久的女儿出生时有低血糖表现。 入院查体：BMI为 22 kg/m2，其他检查结果无异常。 表1列出了入院时的实验室检查数据。胰岛细胞胞质抗体检测和谷氨酸脱羧酶(GAD)65抗体检测结果均为阴性。基因检测评估的基因包括ABCC8、APPL1、BLK、GCK、HNF1A、HNF1B、HNF4A、INS、KCNJ11、KLF11、NEUROD1、PAX4和PDX1。检测发现，HNF4A 基因第八外显子区存在一个 c.893-2A > G 的杂合突变，导致第八外显子的接受剪接位点发生腺嘌呤到鸟嘌呤的替换；PAX4 基因第五外显子区存在一个 c.563-5C > T 的内含子变异，导致胞嘧啶到胸腺嘧啶的替换。患者的两个基因突变均为杂合。根据美国医学遗传学和基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，HNF4A 基因突变为致病变异，PAX4 基因突变为意义不明的变异。 与患者讨论了基因检测的结果，并将其治疗方案改为每日口服 2.5 mg的格列吡嗪。 3 个月后的随访血红蛋白 A1C（hemoglobin A1C，HbA1c）检测显示，患者的HbA1c 为 5.6%。对患者的女儿和儿子进行了 HNF4A 基因突变检测，结果均为阳性。 MODY 是一种罕见的单基因突变糖尿病，在病因学、病理生理学和临床表现上有别于 1 型和 2 型糖尿病。MODY 有多种亚型，以潜在的基因突变及数字命名（即 MODY 1 至 MODY 14）。 HNF4A MODY 又称 MODY 1，在MODY 中的发病率为 5% 至 10%，是第三种最常见的类型。HNF4A 基因位于 20 号染色体上，其转录由 HNF1A 基因激活。HNF4A 蛋白反过来调节 HNF1A 基因的表达。HNF4A 基因突变患者的高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平可能会下降，在这方面与 2 型糖尿病患者相似。此外，这些患者出生体重较高且巨胎程度更高。他们可能会出现短暂的新生儿低血糖症。本病例患者出现了新生儿低血糖，然而出生体重正常，并没有巨胎。 PAX 转录因子由保守的二元配对盒 DNA 结合域（ paired box DNA-binding domain，PAIRED）定义，根据是否存在八肽区以及是否存在/缺失/截断第二个 DNA 结合同源结构域分为 4 组。PAX4 主要在胰腺β细胞和δ细胞中表达，有助于它们的分化和维持β细胞的功能。PAX4 基因突变会破坏 PAX4 蛋白的靶向能力，增加α细胞数量，并增加胰高血糖素分泌，导致血糖升高 。PAX 基因突变会导致 MODY 9(特发性单基因糖尿病9型)。MODY 9 最早出现在 2 名泰国籍患者身上，患者没有其他已知 MODY 基因的突变，此后又有多份病例报告。在 MODY 9 中，错义突变或框移缺失均有报道，患者可以是突变的纯合子或杂合子。PAX4 基因突变在普通人群中的估计频率低至 0.0001，这表明它是一种低频突变。 MODY 的分子诊断可能决定最合适的治疗方法，目的是优化血糖控制，降低低血糖事件和长期并发症的风险，并提供适当的遗传咨询。通常建议 MODY 1 和MODY 9 患者使用磺脲类药物。有些患者可能需要胰岛素治疗。鉴于MODY 的临床表现多样，患者可能会被误诊为其他形式的糖尿病，从而导致不恰当的治疗，延误对受影响家庭成员和相关合并症的筛查。本病例提示，由于需要根据每位患者的临床表现改变治疗方法，对于极有可能患有 MODY 的患者，保持高度警惕及低门槛进行 MODY 基因检测非常重要。 1 MODY 是不同于 1 型和 2 型糖尿病的单基因突变糖尿病，发病率在1%-5%之间。 2 由于不同基因的突变，MODY 患者可能表现出不同的临床特征，因此，要提高认识，采取积极主动的方法，降低基因检测的门槛。
