2型糖尿病（T2D）的发病机制复杂，涉及胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗、肠促胰岛素效应降低、胰高血糖素分泌增加和肥胖等因素。替尔泊肽（Tirzepatide）是一种每周注射一次的新型药物，同时作用于葡萄糖依赖性胰岛素促进多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，已被批准用于治疗T2D和肥胖症。在SURPASS III期临床试验中，Tirzepatide在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和减轻体重方面表现出显著效果，优于安慰剂和多种其他糖尿病药物。近日，Juan P. Frias在杂志《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》发表了文章《Tirzepatide Improved Markers of Islet Cell Function and Insulin Sensitivity in People With T2D （SURPASS-2）》，探索Tirzepatide与司美格鲁肽（semaglutide）对β细胞功能和胰岛素敏感性的有效性。
研究方法
SURPASS-2 Ⅲ期是一项多中心、随机、开放标签、平行组、40周的对照研究，研究旨在评估每周一次、3种不同剂量（5 mg、10 mg、15 mg）的tirzepatide与每周一次皮下注射的semaglutide相比，降低HbA1c和体重的疗效和安全性。本研究进行了SURPASS-2 Ⅲ期的事后分析，使用HOMA2计算器计算β细胞功能指数（HOMA2-B）和胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）。
研究结果
在总体人群中，空腹胰高血糖素水平随着时间的推移逐渐下降，在第40周时，Tirzepatide 10和15 mg组（53.0-55.3%）的空腹胰高血糖素水平高于semaglutide 1 mg组（47.7%）（P<0.05）（图1A）。空腹C肽水平最初在Tirzepatide低剂量时增加，随后随着时间的推移而下降。与第40周时semaglutide 1 mg组（3.3%）相比，Tirzepatide 10和15 mg组（5.2%-6.0%）显著降低空腹C肽水平（P<0.05）（图1B）。所有组别的 HOMA2-B 指数在8周时均较基线显著增加。第40周时，tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）剂量组（96.9%-120.4%）的 HOMA2-B 增幅显著高于semaglutide 1 mg组（84.0%）（P<0.05）（图 1C）。在第40周时，tirzepatide各剂量组空腹胰岛素水平下降8.9%～20.9%，而semaglutide组则增加了0.6%（P<0.05）（图1D）。Tirzepatide各剂量组的HOMA2-IR指数也显著降低（用胰岛素计算）15.5%～24.0%（P<0.05）（图1E）。
根据HOMA2-B指数或HOMA-IR指数四分位数间距将患者分为4组，结果显示，与semaglutide组相比，所有剂量的Tirzepatide组的HbA1c、体重降低幅度都更明显，具有显著性差异（图2）。
图2 患者的HbA1c及体重变化
研究结论
在这项事后分析中发现，在2型糖尿病患者中，与semaglutide 1 mg相比，tirzepatide治疗剂量5mg、10mg、15mg显著改善β-细胞功能和胰岛素敏感性，血糖控制更佳，体重减轻更明显。无论基线β细胞功能和胰岛素敏感性如何，tirzepatide改善糖化血红蛋白和体重减轻的效果更好。
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