文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤因发病率极低而归属为罕见病，但因其恶性程度较高，严重威胁人类的健康及预期寿命。目前我国仅有关于肾上腺皮质癌的专家共识，尚无多学科专家制定的中国指南，因此研学相关指南对治疗该类疾病具有重要的指导意义。欧洲肿瘤内科学会和欧洲罕见成人实体癌症参考网络基于新的临床证据首次合作出台了《肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤：诊断、治疗和随访的临床实践指南》，本文结合最新的研究进展对该疾病的诊断、治疗、管理及随访进行全面的解读。
【关键词】肾上腺皮质癌；恶性嗜铬细胞瘤；诊断；治疗；随访
前言
随着人们生活水平的提高及影像技术的快速发展，肾上腺意外瘤的检出率越来越高。大多数的肾上腺意外瘤属于良性肿瘤，但仍有<2%的肾上腺意外瘤为恶性病变，且自2017年开始，世界卫生组织（WHO）提出了所有嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（phaeochromocytomas and paragangliomas，PPGL）均具有恶性潜力的可能［1］。故了解肾上腺恶性肿瘤的诊断、治疗及随访对临床工作十分重要。为提高对此类患者的诊治水平，欧洲16个不同机构、国家的多学科专家小组于2020年首次制定了《肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤：诊断、治疗和随访的临床实践指南》［2］（以下简称《指南》），该《指南》是由欧洲肿瘤内科学会和欧洲罕见成人实体癌症参考网络合作编制，文中提供了证据水平和推荐级别，按照循证医学证据水平，为肾上腺皮质癌（adrenal cortical carcinoma ACC）和恶性嗜铬细胞瘤的诊断、分类、治疗和随访提供了详细的指导意见。
01 流行病学
肾上腺癌分为两种，一种是起源于肾上腺皮质的ACC，另一种为来自肾上腺髓质的恶性嗜铬细胞瘤［3］。嗜铬细胞瘤是一种产生儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的嗜铬细胞，后者常称为副神经节瘤，与嗜铬细胞瘤合称PPGL。据估计，ACC的发病率为每年（0.5~2.0）/百万，其发病高峰出现在儿童和40~50岁人群。PPGL的发病率每年在（2~8）/百万，且与年龄呈正相关［4］。
02 诊断与风险评估
鉴于此类疾病的发病率较低，且治疗及随访涉及多个学科，故强调对疑似ACC或PPGL患者均应进行多专家小组会诊讨论，诊断主要基于以下几点。
2.1 激素检查
激素检查有助于评估肾上腺肿块的良恶性、判断有无危重症风险。对于所有怀疑为ACC或嗜铬细胞瘤的肾上腺肿瘤患者均应检查肾上腺皮质和髓质激素（表1）。
2.2 影像学检查
计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）是诊断、评估肾上腺肿块的常用手段，且必须在手术前通过影像学评估是否存在局部浸润、淋巴结转移、下腔静脉受累等［5］。CT平扫≤10 HU提示良性肿瘤可能性较大，此外，10~15 min延迟增强CT的快速消退、反相位MRI的信号丢失、18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）/CT摄取低同样提示良性可能。对于PPGL，无论是CT还是MRI仅能明确是否存在转移，但不能确定PPGL的良恶性［6］。故以下情况者建议行功能影像学［如FDG-PET、闪烁显像和生长抑素显像（DOTATE-PET）、碘-123间碘苄基胍（123I-MIBG）］检查：（1）对疑似转移或有高转移风险的患者进行最佳肿瘤分期。（2）评估不能切除的PPGL患者采取放射性核素治疗方案。其中，对于第一个适应证中“高转移风险”的定义：（1）肿瘤大小≥5 cm。（2）任何肾上腺外副神经节瘤。（3）已知的琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚单位B（SDHB）胚系突变。（4）血浆甲氧基肾上腺素高于参考区间上限3倍以上［7］。此外，与18F-FDG PET/CT相比，68GA -生长抑素受体在PPGL的小病灶及肾上腺外病灶定位检测中表现良好，可以成为评估PPGL初级分期的新工具［8］。
2.3 病理
病理活检对肾上腺意外瘤的原发性病情检查几乎没有价值，因为细针穿刺活检鉴别良恶性肿瘤的作用有限，却有引起穿刺部位发生肿瘤细胞转移、诱发嗜铬细胞瘤高血压危象的风险，故仅在以下情况酌情使用细针穿刺：（1）怀疑肾上腺肿块没有任何激素过量，有肾上腺外肿瘤病史，为了排除或证明肾上腺外恶性肿瘤源于肾上腺转移。（2）需要肿瘤基因测序的患者。（3）为了精确定位转移性沉积物［9］。
2.4 分子生物学
70%的PPGL患者中出现SDHB基因突变，至少40%的转移性PPGL病例携带该基因突变，可致肿瘤代谢物的积累，激活缺氧诱导因子1α和2α突变，从而更容易发生转移［10］。此外，增殖活性的标志物Ki-67、免疫组化的标志物类固醇生成因子1、抑制素α等可辅助ACC的鉴别诊断和评估预后［11］。
2.5 风险评估
ACC的预后不佳，疾病分期和R0切除（R0:肿瘤完全切除，R1:显微镜下残留，R2:肿瘤肉眼残留）仍然是目前公认的ACC最重要的预后因素。建议使用由欧洲肾上腺肿瘤研究网络提出的TNM分类法。对于PPGL，《指南》推荐使用WHO的PPGL肿瘤分期系统来评估病情。
03 治疗和管理
手术仍是ACC和PPGL的主要治疗方法。因两者都是涉及多学科的内分泌疑难疾病，故应由内分泌科牵头组建多学科团队分工协作，进行分阶段协同诊治。在R0切除的患者中，超过一半有复发伴转移的风险，此类患者需要接受化疗或放疗等后续治疗［12］。晚期肿瘤患者的治疗目标是抑制肿瘤生长、控制激素分泌过多的相关症状和提高生活质量，且应将生活质量放在首位。
3.1 手术治疗
3.1.1 ACC 对所有转移较少、病程进展缓慢或病情尚在控制中的ACC患者需进行手术治疗。经腹腔入路的开放手术是可完全切除ACC的标准治疗方法。切除状态（R0~R2）是主要的预后预测因素。因此，R0切除是获得长期生存的关键。对于ACC，腹腔镜下手术仍有争议,仅被判定为潜在恶性的肾上腺肿块（如意外瘤）可采用腔镜治疗。若在腔镜手术中发现周围组织受累，或存在溢出、包膜损伤或不完全切除的风险，则需立即改用开腹入路。在联合使用速效抗分泌剂、米托坦和局部疗法控制症状后，少数患者肿瘤切除术后仍呈现激素高分泌状态的也可行肿瘤减容术。由于大多数患者有皮质醇增多症，因此氢化可的松必须在手术中(150 mg/d)和术后使用，以防术后出现肾上腺皮质功能减退［13］。
3.1.2 PPGL PPGL的局部侵袭少，包膜破裂率较ACC低，故腹腔镜手术通常是切除肾上腺和肾上腺外PPGL的首选［14］。充分的术前准备是降低手术死亡率的关键，应避免麻醉和术中、术后出现血压大幅度波动或高血压危象,因此整个手术过程中均需持续监测血压和中心静脉压［15］。所有PPGL患者进行至少10~14 d的术前准备，术前血压控制目标是仰卧位<130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），直立位收缩压>90 mmHg，心率<90次/分。临床常规在术前使用α受体阻滞剂以达到血压目标，如口服多沙唑嗪。如果血压控制不理想，应添加β-受体阻滞剂，但通常在α受体阻滞剂后至少5~7 d使用，此外，亦可使用钙离子拮抗剂或甲酪氨酸。如术中遇到高血压，则首选酚妥拉明。术前一天应输注生理盐水预防术后低血压以及保持大便通畅。儿茶酚胺水平降低后可诱发低血糖，因此术后护理还应关注血糖水平。
3.2 药物治疗
3.2.1 ACC 米托坦是治疗ACC及其术后辅助治疗的一线药物，是欧洲药品管理局批准用于晚期不可手术患者的唯一治疗药物。但此方法却存在争议，欧洲内分泌学会（ESE）联合欧洲肾上腺肿瘤研究网络建议：复发风险高的患者［Ⅲ期，或R1~RX切除和（或）Ki-67>10%］应给予米托坦辅助治疗；而低复发风险的患者（I期或Ⅱ期疾病、组织学证实的R0切除和肿瘤细胞中Ki-67≤10%），需谨慎使用。近年的文献推荐米托坦的使用剂量<6 g/d，此剂量对患者的生活质量影响更小［16］。米托坦辅助治疗至少2年，因为这一时间段内ACC复发概率最高；鉴于此后其复发率很低，故建议米托坦使用不宜超过5年。此外，基于首个局部晚期和转移性ACC治疗国际随机试验（FIRM-ACT）结果，推荐依托泊苷、阿霉素、顺铂（EDP）和米托坦（EDP-M）为一线用药。对于不适用EDP-M的患者，可选择米托坦联合依托泊苷和顺铂，或米托坦加顺铂。在二线方案中，若EDP-M效果不佳，可以选择吉西他滨联合卡培他滨或链脲霉素。替莫唑胺可以作为三线化疗［17］。
3.2.2 PPGL 对放射示踪剂摄取率低、进展迅速或症状明显的PPGL患者，系统性化疗则是其一线治疗手段。以环磷酰胺和达卡巴嗪为基础的化疗联合长春新碱或阿霉素是目前临床广为使用的方案。此外，一种替代达卡巴嗪的口服药物替莫唑胺，被证实和之前的联合化疗方案疗效相当［17］。
3.3 中晚期治疗
3.3.1 ACC 局部治疗（如放疗、化疗栓塞、射频消融）可在转移较少的晚期ACC患者中使用。有病例表明，影像引导消融能够充分控制ACC肝和肺转移的局部肿瘤，而分子靶向及免疫调节治疗临床疗效仍存在争议［18］。
3.3.2 PPGL 对于进展性PPGL、肿瘤负荷高或123I-MIBG高摄取的患者，131I-MIBG治疗可作为一线疗法。2019年美国国家综合癌症网络已将131I-MIBG治疗转移性PPGL列入临床肿瘤指南［19］，治疗核素剂量为5.5~38.0 GBq（150~1 000 mC）。此外，抗血管生成药物对携带SDHB基因突变的恶性嗜铬细胞瘤患者有一定疗效。而其他局部疗法，如放疗、化疗栓塞亦可用于治疗转移的患者。
04 随访
目前，对于ACC和PPGL的随访研究较少，故其长期影响和生存情况尚不得而知。对于局部晚期或转移性疾病者，总生存期和进展时间是最重要的终点，应答率和治疗毒性为次要终点。通常建议终身年度生化检查，依据进展时间、客观缓解率和治疗毒性指导患者的个体化临床决策。对于选择完全姑息治疗的患者，系统影像学检查并非必需。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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