文章来源:《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
前言
嗜铬细胞瘤是通常发生在肾上腺髓质内的分泌儿茶酚胺的肿瘤,约10%发生在肾上腺外交感神经节,称为“副神经节瘤”[1]。儿童嗜铬细胞瘤罕见,据报道年发病率约2/100万[2]。儿童嗜铬细胞瘤遗传性很高,本文报道1例由于MAX基因种系突变导致儿童嗜铬细胞瘤伴囊性变病例,通过对本病例诊疗结合文献复习,以提高对儿童嗜铬细胞瘤的认识。
01 病例简介
1.1 一般资料
患儿,女,12岁3个月,主因 “多汗伴间断性头晕4个月,发现血压高1 d”于2022年8月23日入院。4个月前患儿无明显诱因出现怕热、多汗,伴间断头晕。入院前1 d,患儿再次出现头晕,自测血压为130/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),为求进一步明确诊断及治疗就诊于石家庄市人民医院,门诊以“儿童高血压”收入院。患儿自发病以来,睡眠差,精神、饮食可,大小便正常,体重无明显变化。患儿4年前因乳房发育就诊于河北省儿童医院,给予“曲普瑞林”治疗“性早熟”,2年前停药。否认原发性高血压及肿瘤家族史,否认遗传性疾病家族史。入院体格检查: T 36 ℃, P 134次/min,R 18次/min,BP 136/104 mmHg,神清语利,双眼睑无水肿,甲状腺无肿大,心前区无隆起,心界不大,心率134次/min,律齐,余查体未见明显异常。
1.2 诊疗经过
患儿入院后予以“氨氯地平片2.5 mg口服,1次/d”,降压后头晕较前好转,仍间断出汗,血压波动于125~150/95~110 mmHg。完善检查:高血压三项(立位):肾素浓度91.15 mU/L(正常值: 6.28~59.66 mU/L),肾素活性11.12 ng·ml-1·h-1(正常值: 0.76~7.22 ng·mL-1·h-1),血管紧张素Ⅱ106.02 pg/ml(正常值:49~252 pg/ml),醛固酮25.76 ng/dl(正常值: 4~31 ng/dl) ,醛固酮肾素浓度比值0.28( 正常值:0~3.7);查尿儿茶酚胺明显升高,24 h尿多巴胺978.23 μg/24 h(正常值:0~400 μg),24 h尿肾上腺素2.98 μg/24 h(正常值:0~21 μg),24 h尿去甲肾上腺素1 084.39 μg/24 h(正常值:0~80 μg)。血皮质醇(8:00):7.20 μg/dl(正常值:7~9点 4.26~24.85 μg/dl),促肾上腺皮质激素:24.83 pg/ml(正常值:7~10点 7.20~63.40 pg/ml)。完善肾上腺计算机断层扫描(CT)平扫及增强扫描示(图1):左侧肾上腺肿瘤,呈类圆形囊实性密度影,最大直径约3 cm,中心CT值约18.9 HU,环形壁CT值约52.1 HU。结合上述症状及检查,考虑左侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大,完善基因检测,后转入外科行手术治疗。术前使用“盐酸酚苄明片10 mg口服,2次/d、酒石酸美托洛尔片6.25 mg口服,2次/d”降低血压、稳定心率。术中操作轻柔,避免肿瘤受到刺激释放大量儿茶酚胺引起血压骤升,手术顺利进行,术中及术后均未出现严重并发症。手术取出肿瘤组织为3.0 cm×3.0 cm。病理检查:(左)结合免疫组化结果,符合肾上腺嗜铬细胞瘤伴囊性变,肿物3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm,生长较活跃,建议随诊。免疫组织化学检查:CD56(+),CgA(+),SYN (+),GATA-3(部分+),OCT4(-),NSE(-),S-100(局灶弱+),GFAP(-),CK(-),CR(-),Inhibin-a(-),Melan-A(局灶弱+),Ki-67(热点区+5%)。术后患儿怕热、多汗、头晕等症状消失。术后45 d复查血皮质醇(8:00):3.72 μg/dl(正常值:7~9点 4.26~24.85 μg/dl),促肾上腺皮质激素:21.92 pg/ml(正常值:7~10点 7.20~63.40 pg/ml)。复查尿儿茶酚胺在正常范围,24 h尿多巴胺203.1 μg/24 h(正常值:0~400 μg),24 h尿肾上腺素5.57 μg/24 h(正常值:0~21 μg),24 h尿去甲肾上腺素65.1 μg/24 h(正常值:0~80 μg)。血压波动于100~110/70~75 mmHg。
抽取患儿外周血进行全外显子基因组测序,发现受检样本检测到14q23.3区域存在约1.58 kb杂合缺失(chr14:g.65543169-65544754del),该杂合缺失主要包含了MAX基因第4-5号外显子,通过定量聚合酶链反应(qPCR)把致病基因MAX第4-5号外显子进行扩增,结果发现:与正常对照组相比,患儿MAX基因第4-5号外显子扩增的拷贝数明显减少,说明患儿MAX基因确实存在缺失,验证了测序结果(图2)。受检样本检测到的MAX基因第4-5号外显子缺失属于功能缺失性变异(LoF)。已知功能缺失性变异是MAX基因相关疾病的致病机制(ClinGen HI值=3),第4-5外显子缺失可破坏阅读框(共5个外显子),且上述外显子位于生物学相关转录本中。该患儿14q23.3杂合缺失为“致病性变异”,MAX基因种系突变会导致编码蛋白序列提前终止,产生截断蛋白或被降解。考虑到嗜铬细胞瘤的高度遗传性,抽取患儿父母及双胞胎妹妹外周血进行MAX基因第4-5号外显子(基因组位置chr14:65543169-65544754)拷贝数变异验证,通过qPCR方法把患儿父母及其双胞胎妹妹基因MAX第4-5号外显子进行扩增,结果发现:与正常对照组相比,患儿父母及其双胞胎妹妹MAX基因第4-5号外显子扩增的拷贝数无明显变化,说明患儿父母及双胞胎妹妹MAX基因不存在缺失(图3),提示患儿检出的缺失为新发变异。人类遗传疾病变异数据库HDMG中,有1例MAX基因第4号外显子缺失的记录(CG1824462),该病例主要表现为嗜铬细胞瘤。目前,在人群多态性数据库DGV中暂无与该14q23.3杂合缺失区域相似的记录。人类基因组变异数据库ClinGen/ClinVar和疾病数据库Decipher中均暂无收录与该区域相似的缺失记录。
02 讨论
儿童嗜铬细胞瘤在临床上少见,其临床表现差异很大,且儿童由于更难准确描述不适症状,容易漏诊。儿童嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)中,致病性变异与去甲肾上腺素能生化表型相关,导致儿茶酚胺持续释放,主要临床表现为血压持续性升高伴阵发性加重,伴头痛、心悸、出汗等不适[3]。高血压是其最常见的表现,在儿童高血压中嗜铬细胞瘤的患病率为1.7%[4]。儿童病情发展较快,短期内可出现视神经乳头水肿、出血和小动脉痉挛等眼底病变,导致视力模糊或下降。持续性高血压会导致心脏肥厚,尤其是左心室肥厚,继而导致高血压心脏病和充血性心力衰竭[5]。如果没有及时识别出嗜铬细胞瘤,可能会因致命性心律失常、急性心力衰竭和急性心肌梗死等嗜铬细胞瘤危象而导致猝死[6]。对于持续高血压,伴头痛、心悸、出汗的儿童,临床医生一定需要提高警惕,怀疑PPGL的可能,做到早发现、早诊断、早治疗,避免发生高血压危象和高血压并发症。本例患儿首发症状为头晕、多汗、怕热,入院前1 d测血压升高,症状较典型。影像学检查发现左侧肾上腺肿瘤,行左侧肾上腺肿瘤切除术,术后病理提示嗜铬细胞瘤伴囊性变。
PPGL遗传性高,据报道,大约40%的成人PPGL与遗传易感基因有关[7],约80%的儿童PPGL是遗传性的[8]。儿童嗜铬细胞瘤与成人有差异,肾上腺外、转移性和复发性PPGL更多见于儿童,这可能和儿童嗜铬细胞瘤遗传性更高有关[8-9]。目前PPGL病因尚不明确,可能与基因突变有关,随着基因检测的快速发展,目前已经发现多种导致PPGL发生的基因突变,包括RET、VHL、NF1、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、KIF1B、HIF2A、TMEM127、PHD1/2、FH、MAX和MDH2等[10-11]。
2011年,发现MAX基因为PPGL新的易感基因[12]。MAX基因包含5个外显子,位于染色体14q23.3上,是迄今为止描述的第十个PPGL易感基因[13]。MAX是MYC/MAX/MXD1轴的重要组成部分,其编码一种基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构域蛋白[14]。MYC能与MAX形成异二聚体与靶基因启动子中的E-框序列结合,导致基因特异性转录激活,基因编码的蛋白参与细胞生长、代谢和血管生成。然而,转录因子MAX与MXD1形成二聚体后通过相同的E-框DNA识别序列导致基因特异性转录抑制,拮抗MYC-MAX的作用来抑制细胞生长。由此产生的平衡调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞凋亡[15-17]。MAX是一种抑癌基因,截断种系突变和随后的体细胞杂合性缺失(LOH)会导致MYC的去抑制,发生肿瘤[18]。本患儿基因检测提示存在MAX种系突变,MAX突变失活后不能通过与MXD1形成二聚体抑制E-框目标基因序列转录,从而引起了致瘤性MYC的解除,导致嗜铬细胞瘤的发生。本研究发现14q23.3区域存在约1.58kb杂合缺失(chr14:g.65543169_65544754del),位于第4-5外显子,为国内首次报道。
国内外有关MAX基因突变导致PPGL的病例报道较少,本研究发现了一个新的MAX基因致病性杂合缺失突变,能进一步证实MAX基因突变与PPGL发生、发展密切相关。此外,有文献报道MAX基因突变与双侧嗜铬细胞瘤及肿瘤转移行为有关,约10%的MAX基因突变病例出现肿瘤转移[19],但相关机制仍需进一步研究。本例患儿应终身随访观察是否有双侧病变或转移可能,还需密切监测是否出现其他恶性肿瘤。
嗜铬细胞瘤的诊断包括定性诊断、定位诊断和基因筛查。测定儿茶酚胺及代谢产物即血浆游离或尿液中甲氧基肾上腺素(MN)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN)是首选的定性诊断方式[4]。MAX基因突变引起的PPGL会出现明显的生化表型,表现出NMN水平显著高于MN,但肾上腺素水平中等升高,不是典型的肾上腺素能或去甲肾上腺素能表型[20]。本患儿入院测尿去甲肾上腺素明显升高,未进行尿液MN、NMN检查,有条件的医院可进一步完善MN、NMN检查以提高诊断准确性。定位诊断依赖于影像学检查。CT、磁共振成像(MRI)是首选的检查方法[21],该患儿完善肾上腺CT平扫及增强扫描提示考虑左侧肾上腺嗜铬细胞瘤。核成像敏感性高于CT/MRI成像,131碘-间碘苄基胍(131I-MIBG)核素显像适用于有转移或不能手术者[22]。有研究发现,与激酶信号通路激活相关的MAX基因突变引起的嗜铬细胞瘤有着显著的18氟-二羟基苯丙氨酸(18F-FDOPA)摄取,可使用18F-FDOPA正电子发射计算机断层扫描(PET)/CT显像对MAX基因突变引起的嗜铬细胞瘤患儿进行诊断或随访评估[23]。MAX基因突变多与双侧PPGL有关[24-25],且MAX基因突变所致嗜铬细胞瘤有中度转移风险,应终身随访[26]。因患儿自身原因,本病例未行18F-FDOPA PET/CT成像、131I-MIBG显像检查明确是否有肿瘤转移。目前随访至投稿前,患儿儿茶酚胺增多引起的症状均消失,测尿儿茶酚胺在正常范围,监测血压正常。若术后高儿茶酚胺血症持续存在,可行18F-FDOPA PET/CT成像、131I-MIBG显像等检查寻找转移灶,若发现有复发和转移,应及时再次手术治疗,以提高生存率。
嗜铬细胞瘤是罕见的神经内分泌肿瘤,在儿童中发病率更低。基因检测是患儿管理的基石,不同的基因突变对临床表现、疾病进展、预后等都有不同的影响,尽早进行基因检测也可以及时发现处于疾病早期的患儿,使患儿得到早期诊断及治疗,提高治疗效果,改善预后。本病例诊疗方面比较规范,可以为儿童高血压提供诊治思路,有助于儿童嗜铬细胞瘤的规范诊治。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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