文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
下丘脑性肥胖（hypothalamic obesity，HO）是指下丘脑结构或功能损伤引起的肥胖，其临床特征包括食欲亢进、能量摄入增加、消耗减少、高胰岛素血症等，不仅降低了患者的生活质量，还增加了代谢性疾病的发生风险，导致患病率和死亡率增加。由于下丘脑影响能量平衡调节的机制复杂，因此HO仍是临床治疗的难点。目前，对于HO，生活方式干预作用有限，且尚无针对HO的药物，但一些药物在HO的治疗中显示出一定的疗效，包括二甲双胍联合二氮嗪、生长抑素、催产素、司美诺肽、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及Tesomet等。这些药物为HO的治疗提供了新的策略，有望缓解症状、改善生活质量。
【关键词】下丘脑性肥胖；生长抑素；催产素；司美诺肽；胰高血糖素样肽-1受体激动剂
前言
下丘脑具有调节摄食、水平衡、睡眠、体温、情绪和应激反应的重要功能，也是内分泌系统的高级中枢，调节腺垂体激素的分泌、储存和释放。作为摄食调节的中枢，下丘脑通过接受来自胃肠道、肝脏、脂肪组织及胰岛细胞等外周器官的信号传入，和对大脑食欲调节相关区域的投射，在调节食欲、平衡食物摄入和能量消耗等方面发挥重要作用。
下丘脑结构或功能受损将导致体重进行性增加，发展为下丘脑性肥胖（hypothalamic obesity，HO）。主要病因包括颅咽管瘤、颅内生殖细胞肿瘤等占位性病变及Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）缺乏、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）缺乏等遗传性疾病［1］。
HO不仅降低了患者的生活质量，还导致了代谢性疾病患病率和死亡率的增加。然而，目前尚无指南指导HO的治疗。根据系统综述总结，对于HO，生活方式干预效果有限，尚无针对HO的药物，而减重手术虽可在短期内显著减轻体重，但长期效果尚不明确，术后可能会出现体重反弹，及吻合口瘘、营养不良、倾倒综合征等并发症，严重影响患者的生活质量［2］。
目前认为HO的发生与高胰岛素血症/食欲亢进/能量消耗减少等因素有关［2］。针对上述发病机制的一些药物在HO的治疗中显示出一定疗效。在此，本文将针对HO的药物治疗进展进行综述。
01 纠正高胰岛素血症的HO治疗药物
HO患者副交感神经活动上调导致胰腺迷走神经刺激增加，从而导致高胰岛素血症［1］。胰岛素在下丘脑水平通过兴奋POMC神经元、抑制刺鼠基因相关蛋白/神经肽（NPY）神经元发挥抑制食欲的作用，同时具有促进外周脂肪生成、抑制肝糖产生、促进棕色脂肪产热的作用［3］。而HO患者由于存在中枢及周围组织的胰岛素抵抗，导致高水平胰岛素不能有效发挥上述生理作用，出现摄食增多和脂肪储存增加［1］。因此，纠正高胰岛素血症有助于减轻HO患者的体重。目前这类药物包括以下几种。
1.1 二甲双胍联合用药
二甲双胍可增加外周葡萄糖的摄取和利用并增加胰岛素的敏感性，是治疗2型糖尿病的一线药物。二氮嗪通过阻止三磷酸腺苷敏感钾离子通道的关闭，有效减少胰岛素的释放。但二氮嗪单药治疗效果并不理想，与二甲双胍联用可能有一定效果。Hamilton等［4］的前瞻性研究中，7例儿童HO患者经二者联合治疗6个月后，体重和体重指数（BMI）增加趋势减缓。主要不良反应为呕吐和周围水肿。非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α调节脂质代谢，被批准用于高脂血症的治疗。Kalina等［5］报道10例HO患儿经二者联合治疗6个月后，甘油三酯和胰岛素抵抗指数明显降低，但BMI标准差无显著变化。
1.2 生长抑素类似物
奥曲肽通过与胰岛β细胞膜上的生长抑素受体-5结合抑制胰岛素分泌。Lustig等［6］的前瞻性研究中，9例HO患儿经奥曲肽治疗（5、10、15 μg·kg-1·d-1，分3次注射）6个月后，BMI降低约4 kg/m2。随后，Lustig等［7］的双盲安慰剂对照试验纳入18例HO患儿，证实奥曲肽可降低BMI，于用药4~6个月达最大效果，BMI平均降低1.34 kg/m2。不良反应包括轻微的腹部不适、腹胀、腹泻、胆汁淤积、胆结石，且身高增长速度较对照组略有减慢（1.4 cm/6个月）。
02 抑制食欲的HO治疗药物
下丘脑核团对整合饱腹感信号至关重要，其结构或功能缺陷将导致食欲调节激素失衡，包括胰岛素和瘦素（抑制食欲）水平的升高及多肽YY（PYY）和胃饥饿素ghrelin餐后反应钝化。通常情况下，PYY（抑制食欲）于进餐后释放，ghrelin（刺激食欲）于空腹时释放，进餐后水平下降。下丘脑核团的损伤及食欲调节激素的失衡将导致食欲亢进［2］。此外，部分HO患者出现情绪和行为控制障碍，结合食欲亢进，将导致暴食行为［1］。因此，抑制食欲有助于HO的治疗。此类药物包括以下几种。
2.1 催产素
通过促进α-黑皮质素的分泌发挥抑制食欲的作用，并通过投射至中脑腹侧被盖区的神经元抑制奖励性进食行为［1］。Hsu等［8］报道1例HO患儿，经鼻内催产素（6 U/d）治疗10周后体重减轻3.4 kg，随后联合阿片类拮抗剂纳曲酮治疗38周（100 mg/d），体重及BMI持续下降（77→72.6→69.7 kg；BMI z-score 1.77→1.49→0.82 SDS），饱腹感持续改善、对食物的关注度降低，且耐受性良好。此外，鼻内催产素给药还可以改善情绪识别和亲社会行为［1］。
2.2 司美诺肽
是一种选择性黑皮质素4受体激动剂，通过作用于室旁核和下丘脑外侧区的黑皮质素4受体发挥厌食作用［2］。3期临床试验中，司美诺肽在大约1年的时间中使POMC缺乏、LEPR缺乏及Bardet-Biedl综合征患者的体重分别减轻25.6%、12.5%、5.2%，同时饥饿感评分显著降低。常见不良反应为注射部位局部反应、色素沉着，恶心、呕吐、头痛等［9-10］。
2.3 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）
通过激动GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，可延迟胃排空，并通过与下丘脑、脑干等区域的受体结合增强饱腹感［11］。
目前，艾塞那肽仅获批用于治疗2型糖尿病，但GLP-1RA对于HO治疗的研究主要集中于艾塞那肽：2013年，Zoicas等［12］首次报道8例成年HO患者经艾塞那肽治疗后，实现代谢改善、体重减轻（9~22 kg）及饱腹感增加。一项在应用艾塞那肽治疗儿童HO患者（2 mg/周）的研究报道：1例HO患儿在应用艾塞那肽治疗12个月后减重5.4 kg，2例患者食欲亢进改善［13］。随后，在Roth等［14］的随机对照试验中，BMI没有显著下降，但腰围及脂肪质量较对照组更加稳定。
利拉鲁肽在单纯性肥胖人群中减重效果优于艾塞那肽，被批准用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。但目前仅报道1例成年HO患者经利拉鲁肽治疗8个月后BMI降低6.5 kg/m2［15］，尚缺乏临床队列研究证实。
部分患者对GLP1-RA治疗反应欠佳，可能是由于下丘脑与大脑中涉及饥饿、饱腹感和奖励性摄食的其他区域之间复杂互动途径的破坏所致。研究发现，下丘脑损伤更广泛、累及乳头体的患者在GLP-1RA治疗后脂肪减少更多。由此推测，下丘脑中食欲和能量平衡途径的破坏可能导致脑干等区域对GLP-1RA的敏感性及反应性提高［16］。
03 增加能量消耗的HO治疗药物
下丘脑腹内侧核和黑皮质素系统在增加能量消耗及调节交感神经系统流出方面起着至关重要的作用。HO患者交感神经张力下降，身体活动及基础代谢率低于单纯肥胖患者［2］。此外，HO患者昼夜节律紊乱和睡眠模式的逆转导致身体疲劳、活动减少和食欲失调（睡眠剥脱刺激食欲）的恶性循环［2］。因此，增加能量消耗可能有助于HO的治疗。如甲状腺激素通过诱导产热作用增加能量消耗，有助于改善代谢和体重控制。目前仅报道4例患者接受T3治疗，其中3例患者经11~27个月的治疗后体重下降4.3~14.0 kg，1例患者BMI保持不变［2］。表明T3治疗效果并不一致，需谨慎应用。
04 既能增加能量消耗又能抑制食欲的HO治疗药物
4.1 Tesomet（特索芬辛+美托洛尔）
特索芬辛是一种5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂，可引起明显的厌食和减重反应。将其与美托洛尔联用可减轻心动过速、高血压等不良反应。在HO患者的随机对照试验中，Tesomet（每天0.5mg/50 mg）治疗24周减轻体重≥5%，同时饱腹感评分显著增加。不良反应包括轻度失眠、口干和头晕等［17-18］。
4.2 右旋苯丙胺
右旋苯丙胺是一种5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂，可增强交神经活性，发挥中枢性厌食作用。研究证实，右旋苯丙胺治疗可减轻体重或减缓体重增加趋势，增加静息能量消耗，改善日间嗜睡［19-20］。但其长期效果有待证实，部分患者（3/6）在治疗第2年出现BMI z-score增加［19］。由于苯丙胺存在成瘾性可能，且与瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险增加相关，因此在多数国家被禁止或限制使用。需进一步研究确定其长期减重效果及安全性。
4.3 哌甲酯
是一种去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取抑制剂。目前仅报道1例儿童HO患者经哌甲酯治疗87周后，体重及BMI下降（6 kg，4.1 kg/m2），并伴有剂量依赖性的主观饥饿感下降［2］。
4.4 咖啡因+麻黄碱
麻黄碱是一种拟交感神经药物，可激活α和β肾上腺素受体，增加神经递质的释放，发挥中枢性厌食作用。并刺激能量消耗和脂肪氧化，提高新陈代谢率。与咖啡因联用可增强效果。根据病例报道，3例儿童HO患者经咖啡因（200 mg）和麻黄碱（25 mg）联合治疗后，体重下降8%~18%［2］。
05 其他HO治疗药物
Beloranib是一种甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂，最初作为一种抗血管生成药物用于治疗癌症。Beloranib治疗肥胖的确切机制尚不清楚，但在动物实验及人体试验中已证实可减少肝脏脂肪合成，促进脂肪分解和氧化，并减轻体重、抑制食欲［1］。2a期双盲、安慰剂对照试验中，14例成年Prader-Willi综合征患者经beloranib治疗4周（1.8 mg，皮下注射，每周2次）后体重较基线下降4 kg，饮食行为也得到改善［21］。但该研究持续时间较短。由于严重血栓事件的发生，目前已停止该药物的开发［1］。未来通过研发低血栓风险的甲硫氨酸氨基肽酶2抑制剂，有望应用于HO的治疗。
06 总结与展望
综上所述，随着对HO的发生机制及中枢神经系统对食欲调控的深入研究，多种药物被试用于HO的治疗。但不同患者对药物治疗的反应并不一致，可能反映了下丘脑受损程度对治疗反应的影响。对于部分病例报道有效的药物，其确切疗效仍有待进一步证实。近年来，减重药物进展迅速，目前GLP-1RA周制剂、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素三受体激动剂等药物的减重效果已在单纯肥胖人群中得到证实，但对于HO是否有效，仍需进一步研究。此外，研究发现，生长因子受体结合蛋白-10通过与瘦素受体相互作用，可增强抑制刺鼠基因相关蛋白和POMC神经元对瘦素的反应，从而增强其抑制食欲、增加能量消耗的作用［22］。未来，通过结合下丘脑损伤程度，进一步评估药物在HO中的疗效，有望实现HO的有效治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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