秋染京城医学盛，协和论坛聚群英。2024年9月6日至8日，备受瞩目的第十五届协和临床内分泌代谢论坛（2024PCEMF）在首都北京盛大召开。在这一内分泌学界的重要年度盛会中，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授以“糖尿病肾脏病的诊疗新进展”为主题，呈现了一场深入浅出、内容丰富的学术报告，不仅为在场的内分泌学界专业人士带来了糖尿病肾病领域的最新研究成果，更提供了宝贵的学术洞见，收获颇丰，受益良多。
天津医科大学朱宪彝纪念医院主任医师、教授、博士生导师
国务院特贴专家，突贡专家，海河学者，天津名医，天津高校领军人才
IDF-WPR执委
中华糖尿病学会副主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环学会副主任委员
天津糖尿病学会主任委员
《国际内分泌与代谢病杂志》主编、《中华糖尿病杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》和《中华临床营养杂志》编委
一、糖尿病肾脏病流行病学形式严峻，糖尿病是首要危险因素
陈莉明教授指出，2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）已成为全球性公共健康问题。美国NHANES流行病学调查观察了1988-1994年以及2005-2010年美国人群中CKD的发生情况，结果显示：糖尿病、高血压、心血管疾病和肥胖均为CKD的危险因素，其中糖尿病是CKD的首要危险因素。
图1 T2DM相关CKD的流行病学
美国医保数据分析显示，与没有任何一种疾病的患者相比，患有T2DM或CKD的患者心肌梗死、心力衰竭、肾脏替代治疗和死亡的发生率更高；同时患T2DM和CKD的患者出现上述不良结局事件的发生率最高。
二、筛查与诊断：2型糖尿病首次确诊时应进行肾脏病筛查
➤T2DM的筛查时机：陈莉明教授指出，数据显示7.2％的T2DM患者首次确诊时已出现尿白蛋白升高。若无特殊干预，20%~40％微量白蛋白尿的患者将发展至大量白蛋白尿，此后20年，将有不到20%的患者发展为终末期肾脏病（ESRD）。因此，T2DM患者应在首次确诊时进行肾脏病筛查。
➤T1DM的筛查时机：T1DM确诊5年后可能出现尿白蛋白水平升高，若无特殊干预，80％持续微量白蛋白尿者在10~15年以UACR每年增长10%~20％的速度进展至大量白蛋白尿，约50％大量白蛋白尿患者在10年内进展至ESRD，75％以上在20年内进展至ESRD。因此，T1DM病程5年以上的患者应进行肾脏病筛查。
2014年美国糖尿病学会（ADA）与美国肾脏病基金会（NKF）达成共识，于2015年ADA糖尿病防治指南中正式使用“糖尿病肾脏病（DKD）”的概念。
DKD是指由糖尿病所致的慢性肾脏病，定义为（UACR）≥30mg/g和（或）估算的肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min/（1.73m^2），且持续超过3个月。DKD是由慢性高血糖所致的肾损害，可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等），临床上以持续性白蛋白尿和（或）eGFR进行性下降为主要特征，可进展为ESRD。此外，近年发现肾小管异常在DKD早期即可出现，并成为目前重要的治疗靶点。
ADA/KDIGO共识推荐在确诊DKD后，应根据GFR及尿白蛋白水平进一步判断CKD分期。
表1 按GFR和UACR分级的CKD进展风险及就诊频率
➤明确糖尿病与CKD之间的因果关系；
➤区分正常白蛋白尿糖尿病肾脏病（NADKD）；
➤了解糖尿病视网膜病变（DR）是诊断DKD的重要依据之一；
➤注意在确诊DKD前应明确有无非糖尿病性肾脏病（NDKD）的可能。
当糖尿病发生肾损害而伴有以下任一情况时，需考虑NDKD的可能性，当出现（1）-（4）中的情况时，应当进行肾活检以明确诊断：
（1）T1DM病程较短（<10年）或未合并DR；
（2）eGFR迅速下降；
（3）尿白蛋白迅速增加或出现肾病综合征；
（4）出现活动性尿沉渣（红细胞、白细胞或细胞管型等）；
（5）顽固性高血压；
（6）合并其他系统性疾病的症状或体征；
（7）给予ACEI或ARB治疗后2~3个月内eGFR下降＞30%；
（8）肾脏超声发现异常。
三、糖尿病肾脏病治疗进展
陈莉明教授指出，目前多个领域的国际共识均建议DKD患者应积极接受治疗以减缓CKD进展和减少心血管事件，治疗药物主要包括ACEI/ARB、nsMRA、SGLT-2i和GLP-1RA。
图2 国际共识提出的DKD的治疗建议
➤应用ARB可降低T2DM伴DKD患者的肾病进展风险：RENAAL研究显示，与安慰剂组相比，氯沙坦组肾脏复合终点（肌酐翻倍、终末期肾病、死亡）风险低16%；
IDNT研究显示，厄贝沙坦组的肾脏复合终点（肌酐翻倍、终末期肾病、全因死亡）风险比安慰剂组低20%（p=0.02），比氨氯地平组低23%（P=0.006）。
➤SGLT2i治疗可以减缓T2DM患者eGFR下降速度，改善蛋白尿：CREDENCE研究证实，卡格列净组主要终点事件（ESRD、血肌酐水平翻倍、肾源/心源死亡）发生率较对照组减少30%；DAPA-CKD研究证实，达格列净组主要终点事件（eGFR持续下降至少50%、ESRD、肾源/心源死亡）较对照组下降39%。
➤在最优化RAS抑制剂基础上，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险及各亚终点的发生率：数据显示，非奈利酮可将肾脏复合终点风险显著降低23%，并显著降低肾脏复合终点各亚组发生率（肾衰竭发生率下降16%、ESKD发生率下降20%、eGFR＜15 ml/min/1.73m^2发生率下降19%、eGFR较基线持续降低≥57%的风险显著降低30%）。研究表明，在轻至中重度T2D相关的CKD患者中，使用非奈利酮4个月后均降低UACR>30%，且作用持续存在。
➤ GLP-1RA降低肾脏事件风险：SUSTAIN6研究证实司美格鲁肽降低肾脏事件（持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、eGFR≤45mL/min/1.73m^2、需要连续肾脏替代治疗）风险达36%；LEADER研究证实利拉鲁肽降低肾脏事件（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增eGFR≤45mL/min/1.73m^2），需要连续肾脏替代治疗，肾源性死亡）风险达22%；旨在评价司美格鲁肽肾脏获益结局的FLOW研究显示，司美格鲁肽显著降低肾脏复合终点事件风险达24%，司美格鲁肽组每年eGFR平均下降速度为1.16ml/min/1.73m^2。
陈莉明教授表示，目前针对新靶点正在研发的药物主要包括：内皮素受体拮抗剂、炎症因子阻断剂、鸟苷酸环化酶激动剂、糖基化终末产物受体拮抗剂和凋亡信号调节激酶1抑制剂。
➤内皮素受体拮抗剂：选择性内皮素A受体拮抗剂阿曲生坦可以降低持续性的血肌酐翻倍风险39%、降低终末期肾病风险27%，降低主要肾脏终点风险35%；
➤炎症因子阻断剂：炎症因子阻断剂CCX140-B（一种小分子的CCR2的拮抗剂）可显著降低T2DM肾病患者的尿蛋白排泄；
➤鸟苷酸环化酶激动剂：BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可以改善糖尿病患者的尿蛋白，BI 685509组晨尿ACR反应率较安慰剂组更高；
➤AGEs拮抗剂：AGEs拮抗剂pimagedine对T1DM肾脏病的作用研究显示，pimagedine组血肌酐翻倍的比例略低于安慰剂组（20% vs. 26%），且pimagedine组eGFR下降速度较安慰剂组更慢，Pimagedine组降低24h尿蛋白幅度更大。
➤细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂（ASK1抑制剂）：ASK1抑制剂（GS-444217）可减少糖尿病鼠的肾脏炎症和纤维化。细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂Selonsertib对DKD具有保护性作用，降低患者的eGFR。
陈莉明教授对报告内容进行了总结：糖尿病与肾脏病形成恶性循环：糖尿病是CKD的首要危险因素，是引起终末期肾脏病的主要原因；CKD也可能通过炎症、氧化应激等多种途径导致胰岛素抵抗；建议病程5年以上的T1DM患者及T2DM患者在确诊时进行UACR检测和eGFR评估以早期发现DKD；研究证实RASi、SGLT2i、MRA、GLP-1RA均可不同程度延缓糖尿病患者慢性肾脏病进展，目前针对DKD发病机制的多种药物正处于研发阶段。
整理 | 医脉通
审核 | 陈莉明 教授
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