文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
甲状腺癌作为目前发病率上升最快、甲状腺外科最常见的内分泌恶性肿瘤而备受关注，手术切除联合131I核素治疗、促甲状腺激素抑制治疗是其主要治疗方法。分化型甲状腺癌是甲状腺癌中最常见的类型。甲状腺球蛋白是分化型甲状腺癌术后随访最常用的肿瘤标志物。然而，甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TgAb）的存在会影响甲状腺球蛋白的检测，因此，在甲状腺癌患者的随访过程中，TgAb的检测显得尤为重要。本综述将探讨TgAb的检测在分化型甲状腺癌患者的诊断和随访中的临床应用，为临床实践提供有益的参考。
【关键词】分化型甲状腺癌；甲状腺球蛋白；抗甲状腺球蛋白抗体；诊断；随访
前言
分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)是最常见的甲状腺癌亚型，占甲状腺癌病例的80%~85%，近年来发病率呈逐步上升的趋势［1］。DTC大部分来源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma）［2］。DTC通常选择手术治疗，术后辅以放射性碘（radioiodine-131，131I）和左甲状腺素抑制治疗。经规范治疗后，患者的5年生存率高达98.3%［3］。甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）是由滤泡细胞合成的大分子糖蛋白，常用于DTC全切后指导131I治疗和监测131I治疗后肿瘤的复发或转移。但是Tg的检测常常受到甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）的干扰，导致Tg作为肿瘤标志物的灵敏度下降［4］。近年来，研究发现TgAb与DTC的关系密切，本综述将围绕TgAb在DTC患者的诊治和随访中的作用和价值进行综述，以期为DTC的诊治和随访提供有益的参考。
01 TgAb及其检测
TgAb相对分子质量为3.3×105。TgAb是针对Tg不同抗原决定簇产生的多克隆抗体，主要为免疫球蛋白G，其来源于甲状腺内B淋巴细胞，其余由颈淋巴结和骨髓中的免疫细胞产生［5］。约25%的DTC患者和10%的正常人群TgAb可增高［5］。
1.1 TgAb干扰Tg检测
由于TgAb干扰Tg的检测，往往会同时进行Tg检测和TgAb检测。普遍认为，这种干扰难以避免，但其程度与Tg检测方法的类别有关［6］。（1）放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）是一种常见的Tg水平测定方法，可定量检测Tg。（2）免疫放射分析（immunoassays，IMA）利用磁性颗粒标记的抗体来测定Tg水平，IMA的功能灵敏度比RIA高。二代IMA可检测到极低的Tg浓度，广泛取代RIA，但是易受到极低浓度的TgAb的干扰。由于同位素本身的缺点，RIA和IMA大多已被临床淘汰。（3）现在临床最常用的Tg检测方法是电化学发光免疫分析法（electro chem luminescence immunoassay，ECLI），检测灵敏度非常高，但是此法易受到TgAb的干扰，导致Tg被低估甚至不能测出［6］。（4）液相色谱-串联质谱法已在使用，由于TgAb与Tg具有不同的物理、化学性质，因此TgAb通常不会对该方法的检测结果产生显著干扰。一些研究提出液相色谱-串联质谱法的抗TgAb干扰程度较IMA高［7］，但是仍需要进行更多的临床试验来评估其检测能力［8］。
1.2 TgAb检测技术的局限性与发展趋势
TgAb检测技术已有50年的历史，由起初定性技术不敏感的补体固定、被动颗粒凝集和间接免疫荧光试验，过渡为较为敏感的半定量被动血凝试验，最终被更敏感的竞争性放射分析法取代［4］。
目前，TgAb检测技术依然存在局限性。首先，当前的TgAb参考范围是为了确定自身免疫性甲状腺疾病，而不是定义对Tg的干扰［3］。其次，血清TgAb水平临界点缺乏统一标准［3］。目前大多数TgAb检测方法均用国际IRP MRC65/93标准进行了标准化，以“kU/L”报告结果。然而，不同的检测方法定义TgAb“阳性”结果的临界值存在着较大差别，最终导致结果的误判。这些差异也可能与Tg的表位识别和患者的TgAb异质性有关，即研究发现患者体内TgAb的抗原结合位点存在较大差异［3］。
因此，需要注意实验室检测方法的标准化，并在更换Tg或TgAb检测方法或平台时及时通知临床医师。再者，尝试改进检测方法，例如运用人工智能等技术进行自动化、高通量的检测，进而寻求个体化方案以提高对疾病的认识。
02 TgAb在DTC诊断中的意义
2.1 TgAb在DTC患者中的表达特点及与病理类型之间的联系
DTC患者的TgAb血清学检测阳性检出率高达25.0%［5］，约是普通人群的2.5倍(25.0%比10.1%)。在DTC病理学检查中，免疫组化显示，滤泡状甲状腺癌中TgAb升高不明显，主要为PTC患者［9］。
在成人DTC患者中，TgAb阳性率随着年龄的增加逐渐增高［9］。在儿童DTC患者中，PTC占所有儿童DTC病例的90%以上［10］，TgAb阳性率明显高于成人。儿童DTC患者经过手术联合131I治疗后，约50%的患者在短时间内TgAb消失。这些均可能与儿童患者发生桥本甲状腺炎（Hashimoto′s thyroiditis，HT）的概率较成人患者高有关［10］。
研究发现，TgAb与DTC患者病灶多发、包膜侵犯及淋巴结转移密切相关；Li等［11］以420例初次治疗的DTC患者为研究对象，发现TgAb的水平与肿瘤的包膜侵犯存在明显相关性；Jo等［12］回顾性分析了1 171例DTC患者术前TgAb水平，发现TgAb水平与淋巴管浸润及淋巴结转移率明显升高存在相关性。
2.2 TgAb与DTC合并HT
在DTC的诊断中，有8%~46%的DTC合并HT患者，在女性中更常见［3］。许多研究表明，HT与DTC之间显著关联，相关研究提出HT可使DTC的发生风险增加大约3倍，使PTC的发生风险增加2倍［13］。这类患者TgAb的阳性率显著高于不伴HT的患者，其产生的机制不明。
TgAb对DTC合并HT的临床进程的影响也存在争议。Viola等［3］的研究发现，PTC合并HT患者的术后缓解时间比未合并HT的PTC患者更长（29.3个月比13.0个月）。此外，大部分研究发现，阳性TgAb与PTC合并HT患者的多病灶性、双侧性、淋巴结转移和包膜穿透密切相关［14］。术前TgAb升高的预后价值仍需要更多大样本或前瞻性研究去证实。
03 TgAb在随访中的意义
目前，Tg测定和颈部超声相结合被认为是DTC术后随访的诊治标准［2］。但约25%的DTC患者，Tg容易受到TgAb的干扰，这时观察TgAb至关重要［3］。欧洲指南2023版［2］针对TgAb结果（阳性/阴性）的DTC患者提出了基于Tg和TgAb的随访流程。
3.1 DTC术后TgAb的生理变化
在DTC术后最初的1周左右，TgAb出现短暂性下降。这主要与DTC手术引起Tg释放，Tg和TgAb形成复合物，其代谢清除率增加有关。随后的4周左右，TgAb浓度因为Tg抗原刺激会再次上升或重新出现；在随后的几个月甚至数年，TgAb浓度会逐渐缓慢下降。然而，在DTC患者行131I治疗后6个月之内，131I破坏残留甲状腺组织、复发或转移灶导致Tg短暂释放，继而引起TgAb一过性升高，这时TgAb水平仅反映了患者的免疫系统的活动而非肿瘤负荷［2］。研究已证实，患者DTC全切联合131I治疗后，TgAb平均需要3年的时间才能完全消失［15］。
3.2 131I治疗后早期（＜1年）TgAb浓度变化
131I治疗前后的TgAb浓度对比变化对判断DTC存在复发和（或）持续性疾病有重要价值。大多数研究认为，131I治疗前和131I治疗后6~12个月内TgAb浓度的变化对患者是否存在复发性疾病有预测价值。Spaas等［16］的研究发现，术后第1年TgAb水平变化可以预测TgAb阳性PTC患者复发的风险，TgAb阴性的患者预后良好，而显著增高的TgAb是131I治疗后结构性病变复发的高危因素。Rosario等［8］发现和131I治疗前相比，TgAb浓度升高者，24%的患者检测到转移。此外，一些研究认为TgAb的持续稳定需要引起警惕，可能存在较高的复发或转移风险［9］。上述研究均提示，131I治疗前后TgAb的早期变化与DTC存在复发或持续性疾病密切相关。但是对于DTC合并HT患者，DTC手术联合131I治疗后，通常持续存在升高的TgAb和Tg阴性。在这种情况下，存在TgAb持续升高并不意味着存在转移或复发的高风险。因此，对于这类患者的管理，应当和不伴有HT的患者区别对待。
3.3 长期随访期间(＞1年）的TgAb变化
在DTC患者的长期随访中，若患者TgAb阳性，长期监测TgAb浓度变化可作为肿瘤复发或转移的重要预测因素。有学者提出，相对于甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb），TgAb可能更具有肿瘤特异性［13］。首先，TgAb的存在可能是PTC的危险因素，可独立于HT或TPOAb而升高。其次，TgAb的变化趋势独立于TPOAb，且TgAb的变化趋势比TPOAb更快［13］。欧洲2023版指南［2］也建议，在Tg阴性、TgAb阳性的DTC患者长期随访过程中，TgAb变化趋势可作为肿瘤标志物用于患者治疗后的长期随访。
大多数研究证明，术后长期随访过程中TgAb浓度的变化趋势是疾病持续/复发风险的重要参考因素［3,17］。TgAb的变化可分为3种情况：（1）TgAb持续下降。TgAb浓度持续下降，通常提示患者不存在复发或持续性疾病［4］。如果TgAb浓度出现大幅度下降（50%或更多），颈部超声和定期检测TgAb已经足够［2］。（2）TgAb浓度升高且保持稳定。Campopiano等［15］提出，TgAb水平稳定持续超过3~4年，表明持续或复发的可能性，需行颈部超声检查及密切随访TgAb的变化。（3）TgAb浓度持续或进行性升高或降低后进行性升高。持续性/进行性的TgAb升高提示患者存在较高的复发或转移风险［3］，应考虑额外的影像学检查［2］。但1型糖尿病、类风湿性关节炎、恶性贫血、胶原血管疾病、硬皮病、慢性荨麻疹等自身免疫性疾病也可以引起TgAb持续升高，当PTC患者合并这些疾病时，应注意鉴别诊断［18］。同时应当注意，患者如果仅行单侧腺叶切除，由于存在残余叶，TgAb的变化作为DTC复发或转移的标志物意义有限［5］。
3.4 TgAb结合多种影像学检查监测DTC复发或转移
当患者的Tg阴性、TgAb水平持续或进行性升高，临床医师应采用影像学检查方法进行病灶筛查，包括颈部超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、131I治疗后全身显像（131I -WBS）和（或）正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/CT。
患者接受甲状腺全切除术和131I治疗后，通常3~5 d行131I-WBS，扫描可发现具有摄取131I功能的复发或转移灶。若扫描阴性，患者可能存在不摄取131I的病灶，则常规行颈部超声检查以探测肿瘤局部复发情况［15］。若颈部超声检查呈持续阴性，建议行PET/CT检查。一项纳入4篇文献的荟萃分析显示，在TgAb水平逐渐升高和（或）持续升高且131I-WBS阴性、Tg阴性DTC患者的随访中，18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT是监测该类患者复发和（或）转移的最有价值的方法［19］。其中，Qiu等［18］提出，18F-FDG PET/CT对该类患者的诊断敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为84%、72%、92%、57%和82%。相对于18F-FDG-PET/CT,新的示踪剂18F-成纤维活化蛋白抑制剂（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）PET/CT对这类患者的诊断能力并无明显优势，仍需前瞻性大样本的研究［20］。因此，对于DTC联合131I治疗后，Tg阴性，颈部超声阴性且TgAb进行性持续升高者，应行18F-FDG-PET/CT检查。
04 结论
TgAb与DTC尤其是PTC密切相关。由于TgAb存在会干扰Tg检测，因此TgAb检测伴随Tg检测，但其检测方法存在差异性，需要注意标准化，并在更换检测方法时通知临床医师。在DTC全切后，患者131I治疗前后及长期随访中TgAb浓度变化对DTC的复发或转移有重要预测价值。因此，在Tg阴性的患者，TgAb变化趋势可以替代成为DTC的肿瘤标志物，并结合颈部超声、131I-WBS与18F-FDG-PET/CT等影像学检查方法探测肿瘤的复发和转移。未来需要进一步研究来探讨TgAb与DTC合并HT患者预后之间的关联。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
本期公众号责编：高倩
本期公众号校对：王连弟
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