2型糖尿病（T2DM）已经成为一个重大的全球健康问题，给卫生保健系统带来了巨大的经济负担。根据国际糖尿病联合会的数据，到2021年，全球约有5.37亿20～79岁的成年人被诊断为T2DM，预计到2045年，这一数字将增加到7.83亿。此外，T2DM是慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾病（ESKD）的第二大原因。近日，Ping-Shaou Yu等在杂志《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》发表了文章《Association Between Trimethylamine N-oxide and Adverse Kidney Outcomes and Overall Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus》，探讨了T2DM患者空腹血清氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）水平与肾脏不良预后之间的相关性。
研究方法
在这项前瞻性研究中，纳入了2016年10月至2020年6月在高雄医学大学医院(KMUH)的T2DM患者。T2DM的定义包括有医疗史、血糖水平符合美国糖尿病协会的标准或使用抗糖尿病药物。采用液相色谱-质谱法检测血清TMAO水平。主要的肾脏结局是血清肌酐水平加倍或进展为ESKD需要透析。次要的肾脏结局是在2年内估算的肾小球滤过率(eGFR)迅速下降30%。同时，我们还对全因死亡率进行了评估。
研究结果
平均随访期为4年，其中26例患者(5.9%)达到了血清肌酐水平翻倍或进展至终末期肾脏疾病，24例患者(5.5%)在血清肌酐水平翻倍后，共有10例患者(2.3%)发展为终末期肾脏疾病(ESKD)，15例患者(3.4%)死亡。血清TMAO处于最高三等分的患者主要肾脏结局的发生率更高。单因素分析结果显示，主要肾脏结局与T2DM持续时间、体重指数、吸烟、高血压、UACR、对数转换后的甘油三酯、血清胆固醇和对数转换后的TMAO水平呈正相关。累积概率分析显示，与中间和最低三分之一组相比，最高三分之一组的主要肾脏结局的风险显著升高（图1）。倾向评分加权后，血清对数转化的TMAO与原发性肾脏预后呈正相关，包括血清肌酐水平增加一倍或进展为ESKD（HR=5.32；95% CI=1.99～14.25）。与最低三分之一的患者相比，最高三分之一的患者达到主要结局的风险要高出6.45倍（95%CI，1.42-29.25）。
在随访期间，22(5.0%)例患者在前2年内eGFR下降幅度≥30%。此外，在血浆TMAO水平最高的三等分组中，肾功能下降的发生率更高(每1000人年为33.4例)，而血浆TMAO水平处于中间和最低三等分组的患者相应发生率为每1000人年分别为5.5例和3.6例。在最初的2年内血浆TMAO水平与eGFR下降30%呈正相关。
最高三等分组血清TMAO水平的患者全因死亡率显著高于中等(2.7%，2例死亡)和最低三等分组(0.7%，1例死亡)。死亡原因包括心血管事件(4例)、败血症(5例)和癌症(6例)。此外，Kaplan-Meier分析显示，最高TMAO三等分组的全因死亡累积概率更高（图2）。表明血清TMAO水平升高与全因死亡率增加之间可能具有潜在联系。
本文结论
这是首次前瞻性研究，旨在探讨在血糖控制良好且肾功能保存的2型糖尿病患者中，循环TMAO水平与不良肾脏结局(包括血清肌酐水平翻倍或进展至终末期肾脏疾病)之间的相关性。通过倾向评分加权调整已知风险因素，以平衡基线协变量并减少三个组别间的混杂效应后，循环TMAO水平较高的患者达到不良肾脏结局的风险高于循环TMAO水平较低的患者。本研究观察到性别特定影响了血浆TMAO水平与不良肾脏结局之间关系。尽管男性和女性患者之间的TMAO浓度没有显著差异，但TMAO对肾脏结果的影响却有所不同。血浆TMAO水平高于中位数的男性患者有明显更高的风险出现不良肾脏结局，而这种影响在女性患者中的表现则不那么明显。但是需要进一步的研究来探索导致TMAO相关肾脏结局性别特异性差异的因素。同时本研究也具有一定的限制性，研究仅评估了单一基线TMAO水平以HbA1c和低密度脂蛋白胆固醇等协变量，因此在不良肾脏结局中TMAO和协变量的时间变异性效应可能被低估。此外，鉴于本研究的观察性设计，我们无法建立TMAO水平与肾功能进展之间的因果关系。尽管收集了参与者典型饮食习惯的信息，但没有详细的饮食内容数据(能量摄入和食物成分)，这可能低估了饮食对宿主TMAO生成的影响。
总之，本研究结果表明，在T2DM患者中，血糖控制良好且基线肾功能保存良好的情况下，血浆TMAO水平升高与不良肾脏结局以及全因死亡率增加的风险相关。TMAO有可能成为eGFR和UACR之外预测T2DM患者不良肾脏结局的可靠生物标志物。
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