文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
肝-胰岛α细胞轴是一种生理性反馈环路，主要涉及两个主要环节，包括胰高血糖素促进氨基酸代谢，以及氨基酸调节胰岛α细胞增生和胰高血糖素分泌。肝-胰岛α细胞轴可以同时调控葡萄糖、脂质及氨基酸的代谢，与2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病密切相关。明晰肝-胰岛α细胞轴的调控作用有望为治疗2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病提供潜在的治疗靶点。
【关键词】肝-胰岛α细胞轴；胰高血糖素；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病
前言
从发现胰高血糖素至今已有百年，胰高血糖素的生理作用已超出了对肝脏葡萄糖代谢的调控，近年来发现，胰高血糖素在氨基酸和脂质代谢中发挥更为重要的作用。胰高血糖素还可以延缓胃蠕动及胃排空，导致心率增快，增加肾小球滤过，调控肝脏脂肪酸β氧化等［1］。一方面胰高血糖素可以促进氨基酸代谢和尿素生成，同时氨基酸也可以刺激胰岛α细胞增殖和胰高血糖素分泌，这提示肝脏与胰岛α细胞之间可能存在一个反馈环路，即肝-胰岛α细胞轴［2］。胰高血糖素的相关通路及调控关系见图1。
01 肝-胰岛α细胞轴
肝脏与胰腺起源于同一内胚层，具有相似的组织学特性［3］，二者通过相关代谢物及激素发生紧密联系。研究显示，恶性胰高血糖素瘤患者可出现坏死性迁移性红斑，其血浆代谢组学分析显示氨基酸含量极低，而在补充氨基酸使其血浆浓度恢复正常后，患者皮疹可明显改善或治愈［4-5］。将人胰岛移植到免疫缺陷小鼠体内，且阻断胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR），会出现胰岛α细胞增生以及高氨基酸血症等［6］。但是这两种极端情况并未出现与血糖相关的严重代谢紊乱，提示胰高血糖素对氨基酸代谢的作用可能大于对葡萄糖稳态的影响［4］。据此，Dean［2］和Holst等［5］提出肝-胰岛α细胞轴，并将其定义为一种生理性反馈环路,即胰岛α细胞分泌胰高血糖素参与肝脏氨基酸代谢并维持其稳态，同时氨基酸可反过来调节胰高血糖素分泌和胰岛α细胞增殖。新近研究发现肝-胰岛α细胞轴与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）密切相关［1,4,7］。
1.1 肝-胰岛α细胞轴与糖代谢
肝-胰岛α细胞轴核心要素包括胰高血糖素和氨基酸。胰高血糖素与其受体结合发挥不同的生理作用。GCGR属于B类G蛋白耦联受体家族，广泛分布于肝脏、肾脏、心脏、胰腺、胃肠道等组织中，在肝脏表达最丰富［1,8］。胰高血糖素与GCGR在细胞膜表面结合，激活Gs蛋白进而激活下游3，5-环单磷酸腺苷-cAMP依赖的蛋白激酶-环磷腺苷效应原件结合蛋白-CREB调节转录共激活因子2通路（cAMP-PKA-CREB-CRTC2），调控糖原分解和糖异生相关基因的转录，如糖原磷酸化酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶［9-11］。同时激活Gq蛋白，活化磷脂酶C，增加1,4,5-三磷酸肌醇的表达，进而通过内质网Ca2+释放激活下游级联信号，促进脂肪酸β氧化［11-12］。另外，机体血糖降低或升高可以通过神经体液调节以及旁分泌途径促进或抑制胰高血糖素的分泌。胰岛素、生长抑素等也可通过旁分泌途径抑制胰高血糖素分泌［8］。此外，来自胃肠道的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）可分别刺激和抑制胰高血糖素分泌［13］。中枢神经系统和副交感神经节等也可参与调节胰高血糖素的分泌和功能［14］。
1.2 肝-胰岛α细胞轴与脂代谢
胰高血糖素与其受体结合，通过肝内信号参与调控脂代谢，激活cAMP-PKA-CREB通路，促进肉碱脂酰转移酶转录和脂肪酸β氧化。另外，胰高血糖素可使乙酰辅酶A羧化酶失活，减少丙二酰辅酶A的生成，使游离脂肪酸转向β氧化而非酯化，从而减少极低密度脂蛋白释放入外周血液循环［15］。目前脂质对胰高血糖素的调节尚存争议，缺乏深入的探讨［8,13］。相关研究主要集中在脂肪酸对胰高血糖素的调节上，而关于甘油三酯和胆固醇的相关研究较少。多种形式的脂肪酸对胰高血糖素分泌刺激作用不同，调控机制复杂。研究显示，油酸盐或棕榈酸盐通过脂肪酸G蛋白耦联受体信号传导、激活脂肪酸β氧化和L型Ca2+通道来促进胰高血糖素分泌［16］。年轻男性静脉注射或口服乳剂后胰高血糖素水平未见明显变化，而在十二指肠内输注长链脂肪酸90 min后分泌明显增加［4］。摄入长链脂肪酸后，血浆葡萄糖依赖性促胰岛素多肽浓度增加，可能解释了这一原因［8］。
1.3 肝-胰岛α细胞轴与氨基酸代谢
氨基酸作为糖异生的原料，最终去向是参与尿素生成。参与尿素循环的酶包括：氨基甲酰磷酸合成酶-1（carbamyl phosphate synthetase-1，CPS-1）、鸟氨酸转氨甲酰酶、精氨酸琥珀酸合成酶等。除鸟氨酸转氨甲酰酶外，所有酶的表达水平在GCGR-/-小鼠中均显著下调。此外，N-乙酰谷氨酸合成酶、肝脏特异性谷氨酰胺酶（glutaminase 2，GLS2）、线粒体鸟氨酸转运蛋白1的表达也均下降［17］。CPS-1是尿素循环的第一个酶，胰高血糖素可增加肝脏CPS-1的表达，而CPS-1也需要N-乙酰谷氨酸的激活，GLS2的产物谷氨酸和氨分别是N-乙酰谷氨酸和CPS-1的底物，以促进尿素循环［4］。研究发现抑制或阻断GCGR可促进胰岛α细胞增殖［4,18］。这一效应可能由某些循环因子引起，研究发现血管生成素样4、铁调素、胆汁酸等在GCGR-/-小鼠中显著上调［19］，而氨基酸浓度变化最强烈，研究者在GCGR抗体处理的小鼠中发现了氨基酸转运蛋白SLC38A5的表达［2,20］。这表明氨基酸可能是促进胰高血糖素分泌最有效的因子以及胰岛α细胞增殖驱动因素。在离体灌注小鼠胰腺中，丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸和脯氨酸显著刺激胰高血糖素的分泌［21］,而在人体中的效力尚不完全清楚［8］。但甘氨酸被认为是人胰岛中最有效的促胰高血糖素氨基酸［6］，支链氨基酸似乎没有这个能力［4,14］。
循环中氨基酸刺激胰高血糖素分泌的机制尚不完全清楚，可能涉及4种方式。（1）代谢效应：通过三羧酸循环驱动三磷酸腺苷产生。（2）致电效应：通过Na+耦联转运蛋白等（如SLC38家族），谷氨酰胺和谷氨酰胺转运体SLC38A5已被确定为小鼠胰岛α细胞增生的必要成分，而SLC38A4在人类细胞中可能更为重要［14］。（3）受体介导作用：可能涉及嗜离子性谷氨酸受体（iGluR）和G蛋白耦联受体（GPRs）［4］。（4）有丝分裂：可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导促进细胞增殖［6］，最新研究显示在GCGR缺陷的斑马鱼中发现钙敏感受体（CaSR）对氨基酸敏感，与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路协同诱导胰岛α细胞增殖［6,22］。
02 高胰高血糖素血症与T2DM和NAFLD
空腹高胰高血糖素血症是T2DM患者的一大特点。而部分T2DM患者胰高血糖素浓度在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间或摄入富含碳水化合物的膳食后也会升高［23］。胰高血糖素受体拮抗剂（glucagon receptor antagonist，GRAs） LY2409021和恩格列净联合使用可使T2DM患者空腹血糖降至极低水平，而对餐后血糖水平影响不大［24］。这表明胰高血糖素对维持空腹血糖稳态至关重要，而非餐后血糖稳态［4］。胰高血糖素原在肠内分泌L细胞内被加工生成GLP-1等，GLP-1与胰高血糖素，GLP-1R与GCGR具有同源性，可能在T2DM患者的餐后血糖维持及高胰高血糖素血症中发挥重要作用［23］。
在NAFLD患者中也会出现空腹胰高血糖素和氨基酸水平升高［17］。空腹高胰高血糖素血症也存在于肥胖［体重指数（BMI）为(33.6±2.1) kg/m2］但无糖尿病的个体和患糖尿病的肥胖患者中，但在瘦人［BMI为（23.2±1.6) kg/m2］身上没有发现，这表明空腹高胰高血糖素血症可能与T2DM无确切关联，而与肥胖和NAFLD有关［25］。NAFLD患者血浆中谷氨酸和丙氨酸升高最为显著［17］。肝脏脂肪变性损害胰高血糖素介导的氨基酸代谢和尿素生成，引起促胰高血糖素分泌的氨基酸增加，表现为高氨基酸血症和高胰高血糖素血症的高胰高血糖素抵抗，这可能是肝-胰岛α细胞轴受到破坏的表现［17,23,25］。丙氨酸作为肝-胰岛α细胞轴重要的调节因子，空腹血浆胰高血糖素和血浆丙氨酸浓度的乘积即胰高血糖素-丙氨酸指数可被作为胰高血糖素敏感性受损的标志［17］，也可作为肝-胰岛α细胞轴功能状态的标志物，该指数越高表明肝-胰岛α细胞轴功能受损越严重［26］。该指数与脂肪含量的相关性始于脂肪含量为0.5%左右，表明肝-胰岛α细胞轴或者肝脏胰高血糖素敏感性在较早期的NAFLD就开始受损［7］。
03 肝-胰岛α细胞轴可为治疗T2DM和NAFLD 提供潜在治疗靶点
目前很多药物在临床试验阶段。在一些2期临床试验中［27-28］，给予T2DM患者12周20 mg LY2409021，糖化血红蛋白最小二乘平均变化与基线相比为-0.83%，24周20 mg用量平均变化为-0.92%［1］。给予12周80 mg（最高剂量）GRA，MK-0893，糖化血红蛋白降低1.5%［1］。但GRAs长期使用会出现一些不良反应，例如血压升高、转氨酶升高、低密度脂蛋白-胆固醇水平升高等［28］。关于LY2409021的2a期临床研究显示，入组85人有4人血清谷丙转氨酶超出正常值上限3倍甚至更多［1,4］，用GRA1处理的小鼠饲料喂养hGCGR小鼠（稳定过表达人GCGR的小鼠），其血浆胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇较对照组水平分别增加约19%、33%，这与临床上观察到的T2DM患者胆固醇升高一致［27］。因此仍需要进一步研发和进行安全性的评估。
有研究表明，GLP-1R/GCGR双激动剂MEDI0382比单独GLP-1R激动剂减重、降糖和减少肝脏脂肪效果更佳，比利拉鲁肽或奥贝胆酸更大程度减轻了肝纤维化［29］。在一项入组834例肥胖且二甲双胍控制不佳的T2DM患者的2期临床研究中，与安慰剂相比，300 μg MEDI0382使用组在血脂、天冬氨酸氨基转移酶和谷丙转氨酶水平、纤维化指数、NAFLD评分方面均有改善，但利拉鲁肽组（1.8 mg）无改善。且200 μg MEDI0382与利拉鲁肽1.8 mg减重效果相似［30］。
新型胰高血糖素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1三重受体激动剂LY343794降糖效果好并改善了胰岛素抵抗，使肥胖小鼠的体重减轻45%，对人单次给药产生的减肥效果与替西帕肽给药4周后的效果相当，脉率增幅比GLP-1受体激动剂小，有较好的安全性和稳定性［31］。
04 总结与展望
肝-胰岛α细胞轴的提出重新审视了胰高血糖素调控氨基酸代谢和氨基酸调控胰高血糖素分泌的相互关系。肝-胰岛α细胞轴可以同时调控葡萄糖、脂质及氨基酸的代谢，与T2DM及NAFLD密切相关。肝-胰岛α细胞轴有望为治疗T2DM及NAFLD提供潜在的治疗靶点，在控制血糖、减重、改善脂肪肝等多个方面发挥重要作用。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
本期公众号责编：高倩
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