本届EASD 糖尿病卓越奖的获奖者是瑞典糖尿病学家Juleen R. Zierath教授，旨在表彰她在2型糖尿病研究方面的突出贡献。Zierath教授致力于研究2型糖尿病中胰岛素抵抗的细胞机制，是全球该领域的领军人物。她现任瑞典卡罗林斯卡学院实验生理学教授兼哥本哈根大学诺和诺德代谢研究中心执行主任。Zierath教授的研究揭示了2型糖尿病患者骨骼肌中胰岛素信号通路的关键障碍，并阐明了运动对葡萄糖代谢的调控机制。她还深入探索表观遗传和昼夜节律与胰岛素抵抗的相互作用，旨在发现并验证新的分子靶点，为糖尿病治疗提供全新思路。
当地时间9月12日，Zierath教授进行了题为“解密2型糖尿病胰岛素与运动之间的信号传导和代谢节律”的获奖主题演讲（图 1）。在这场演讲中，Zierath教授带领我们穿越糖尿病代谢的迷宫，深入探索胰岛素与运动如何交织出调控糖代谢的复杂信号通路。从早期科学发现到她团队的最新研究，Zierath教授展示了如何通过解码信号通路和代谢节律，为2型糖尿病治疗提供新的希望。
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图 1 Juleen R. Zierath在EASD获奖演讲现场
胰岛素就像一位指挥家，引导体内的葡萄糖流向肌肉细胞。Zierath教授详细解释了胰岛素如何通过细胞表面的受体，激活一系列信号转导途径，最终促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位至细胞表面，从而增加葡萄糖的摄取（图 2）。然而，在2型糖尿病患者中，这一关键信号转导通路受损，肌肉细胞对胰岛素“指令”的敏感性降低。她的团队通过研究发现，在糖尿病患者的骨骼肌细胞中，胰岛素信号通路的某些磷酸化反应显著减少，尤其是在胰岛素生理剂量下，葡萄糖摄取能力显著下降1。图2 胰岛素信号通路
运动不仅是强健体魄的方式，它更像是一种神奇的“天然药物”，可以直接改善糖尿病患者的代谢状态。Zierath教授强调，运动不仅仅通过胰岛素途径促进葡萄糖摄取，它还可以通过一种胰岛素非依赖的途径，即肌肉收缩直接刺激葡萄糖摄取。她引用了早期的研究，表明运动能通过增加骨骼肌中的线粒体含量，提高其氧化代谢能力。她的研究团队进一步证明，即使在胰岛素抵抗严重的个体中，运动或模拟运动的条件下，骨骼肌对葡萄糖的摄取能力仍能显著提升（图3）2。这一发现为“运动即药物”的观点提供了强有力的支持。图3 收缩运动增强了糖尿病小鼠肌肉的葡萄糖摄取
Zierath教授带我们进入了基因表达的微观世界，展示了运动如何像一把钥匙，打开了肌肉细胞的“基因宝库”。她的团队通过转录组分析发现，不同类型的运动能够触发特定的基因表达模式，尤其是那些与线粒体功能和能量代谢相关的基因3。在此过程中，表观遗传学的机制起到了至关重要的作用。在2型糖尿病患者的肌肉细胞中，DNA的化学标记（如甲基化）增加，阻碍了胰岛素相关基因的表达。而运动则能够逆转这一过程，重新激活代谢功能（图 4）4,5。这一发现为我们揭开了基因与运动相互作用的神秘面纱。![]()
图4 DNA甲基化在代谢性疾病和运动中的作用
Zierath教授进一步探讨了人体内的代谢节律，即体内“生物钟”如何影响能量的调节。她的研究表明，运动的时间选择可以显著影响其代谢效果。在一项实验中，夜间运动的实验鼠在代谢改善方面表现优于白天运动的同类；而在人类的实验中，下午进行高强度间歇训练的糖尿病患者，其血糖水平下降的效果明显优于上午锻炼的患者（图 5）6。这表明，运动的时间安排对改善代谢健康具有重要意义。
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图5 时机放大了运动对代谢的影响
尽管Zierath教授的团队在解码胰岛素与运动的代谢机制方面取得了巨大进展，但她认为前方依然有许多未解之谜等待揭开。例如，很多代谢研究缺乏对生物节律和性别差异的考虑，特别是在跨生命周期的研究中。此外，她强调，需要更大规模的队列研究来进一步揭示运动如何通过分子机制改善代谢功能，为个性化治疗提供依据。Zierath教授的研究揭示了胰岛素和运动在2型糖尿病代谢调控中的复杂机制，强调了运动对改善胰岛素敏感性和整体代谢健康的独特作用。她的演讲为2型糖尿病的管理和治疗描绘了一个充满希望的未来，运动是这个未来的核心力量。正如她所强调的那样，“运动即药物”，它有可能为成千上万的糖尿病患者带来改变命运的契机。
1. Zierath JR, et al. Diabetes 46:215-23,19972. JAppl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 57:1045-9,19843. PiIIon et aI NATURE COMMUNICATIONS I(2020) 11:4704. Barrès et al. Cell Metab.10:189-198,20095. Barrès et al. Cell Rep.3:1020-1027,20136. Sato s.et al. Cell Metab.30:92-110,2019
