2型糖尿病（T2DM）与大血管并发症密切相关，特别是脑血管疾病，包括卒中和短暂性脑缺血发作等，是高发病率和高死亡率的糖尿病并发症之一。目前表明药物有可能减轻T2DM患者脑血管疾病的发生或严重程度的证据有限。了解药物的疗效和安全性对于指导临床决策和改善有脑血管并发症风险的T2DM患者预后至关重要。本期文献悦览由贵黔国际总医院时立新教授带领“悦”读者们解读一篇真实世界研究，评估了一线单药治疗（二甲双胍或非二甲双胍类降糖药）对没有糖尿病并发症的新诊断T2DM患者脑血管并发症的保护作用。
采用台湾全民健康保险数据库(NHIRD)数据，纳入了2008年1月1日至2019年12月31日期间无任何糖尿病相关并发症的新诊断T2DM患者，使用单药治疗，随访至2021年12月31日。根据初始降糖治疗分为二甲双胍组和非二甲双胍组，二甲双胍组持续使用二甲双胍作为初始和后续降糖治疗，非二甲双胍组初始使用其他降糖药（胰岛素、磺脲类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂或噻唑烷二酮类）进行单药治疗。通过倾向评分匹配(PSM)，确保组间的平衡比较和最小化混杂效应。使用多变量Cox回归分析，调整多种协变量分析，评估不同起始治疗方案的脑血管疾病风险，并进一步探索与二甲双胍剂量的关联性。
研究共纳入了9090名无并发症的新诊断T2DM患者，倾向评分匹配后，二甲双胍组和非二甲双胍组分别纳入4545名。两组之间的人口统计学和临床特征没有统计学上显著的差异(表1)。平均随访期超过8年。
表1 二甲双胍组与非二甲双胍组倾向评分匹配分析
注: ASMD，绝对标准化平均差；CCI，查尔森合并症指数；cDDD，累积限定日剂量；IQR，四分位数间距；N，样本量；NTD, 新台湾元；Q, 四分位数；SD，标准差。
倾向评分匹配模型中，二甲双胍组的脑血管疾病（7.6% vs 10.2%）、轻度脑血管疾病（2.1% vs 2.7%）、严重脑血管疾病（5.5% vs 7.5%）的粗发生率均显著低于非二甲双胍组（p<0.0001）（表1）。
调整不同混杂因素对脑血管疾病进行多变量Cox回归分析，二甲双胍组与非二甲双胍组相比，总体脑血管疾病的风险比（aHRs）在不同模型中为0.67-0.69，风险下降31%-33%；轻度脑血管疾病aHRs为0.73-0.74，风险下降26%-27%；严重脑血管疾病aHRs为0.67-0.69，风险下降31%-33%（表2）。
表2 脑血管疾病、轻度和严重脑血管疾病的多变量Cox回归分析
注: 模型1(单变量)；模型2(调整年龄和性别)；模型3(调整年龄、性别、收入水平、居住地、索引日期年份和从糖尿病诊断到开始用药的间隔时间)；模型4(调整年龄、性别、收入水平、居住地、索引日期年份、从糖尿病诊断到开始用药的间隔时间、合并症、吸烟和酒精相关疾病)；模型5(调整年龄、性别、收入水平、居住地、索引日期年份、从糖尿病诊断到开始用药的间隔时间、合并症、吸烟、酒精相关疾病、药物使用和查尔森合并症指数)。
CI, 置信区间；HR，风险比。
a. 将二甲双胍使用作为动态变量，基于多因素进行时变Cox模型的调整
使用二甲双胍累积剂量（cDDDs）进行分层分析。结果显示，在不同剂量组中，cDDDs与脑血管风险的发病率比率（IRR）在不同四分位数（Q1-Q4）分别为0.94、0.91、0.62和0.30，呈现显著的剂量依赖性效应（表3）。
表3 二甲双胍组与非二甲双胍组比较：脑血管病发病率及发病率比
CI，置信区间；cDDD，累积限定日剂量；IR，发病率；IRR，发病率比率。
a：IRR采用泊松回归模型计算。
时立新 教授
主任医师，博士生导师
贵黔国际总医院内分泌科主任
原贵州医科大学附属医院内分泌科主任
中华医学会糖尿病学分会常委兼秘书长、神经并发症学组组长
中华医学会糖尿病学分会青年委员会主任委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委
贵州省医学会内分泌暨糖尿病学分会主任委员
贵州省内分泌代谢病专科联盟主任委员
第四届国之名医
《ENDOCRINE REVIEWS中文版》副主编、《中华内科杂志》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》等编委
以通讯或第一作者（含共同）在LANCET DIABETES ENDOLRINOL、CARDIO-VASCULAR DIABETOLOGY、OBESITY等发表论文151篇
时立新 教授
贵黔国际总医院内分泌科主任
该研究发现，与非二甲双胍类降糖药物相比，二甲双胍作为新诊断T2DM患者的初始单药治疗，可以显著降低脑血管疾病风险，轻度和严重脑血管疾病事件也显著减少，而且这种保护作用可能具有剂量依赖性，二甲双胍累积剂量越高，脑血管疾病风险降低的越多。
二甲双胍降低脑血管疾病风险可能源于以下作用机制：1）二甲双胍通过激活外周组织中单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，这是脑血管疾病发病的一个关键因素，从而改善血糖控制和减少血管损伤；2）二甲双胍通过抑制核因子κB信号传导和减少促炎细胞因子的产生发挥显著的抗炎作用，减轻慢性炎症，而慢性炎症与脑血管疾病的发生有关；3）二甲双胍通过增加内皮一氧化氮合酶的活性和提高一氧化氮的生物利用度增强内皮功能，二者对于维持血管张力和完整性至关重要；4）二甲双胍还具有抗氧化特性，通过激活AMPK和抑制线粒体呼吸链复合体I介导，有助于减少氧化应激，这是脑血管损伤的关键驱动因素；5）最后，二甲双胍通过抑制血小板活化和聚集表现出抗血栓作用，从而降低血栓事件(如缺血性卒中)的风险。
综上，这些机制解释了二甲双胍在降低脑血管疾病发生风险和严重程度的保护作用。该研究为临床医生在选择和优化T2DM患者初始降糖治疗策略方面提供了重要指导，支持二甲双胍作为新诊断T2DM患者的一线治疗选择，特别是那些没有糖尿病相关并发症的患者，并强调了剂量依赖性的二甲双胍脑血管保护作用，为个体化治疗提供了依据。
