🔵 经典研究——英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）于1977年启动，旨在探索将新诊断2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制在接近正常水平能否预防或降低糖尿病血管并发症的风险。
🔵 UKPDS 20年随机对照研究显示，对于新诊断T2DM患者，磺脲/胰岛素强化降糖治疗相比常规治疗可显著降低微血管并发症的风险；对于新诊断的超重T2DM患者，二甲双胍强化降糖治疗相比常规治疗可显著降低糖尿病相关终点的发生风险。
🔵 T2DM诊断后立即实现接近正常的血糖水平，对于降低糖尿病相关并发症的终身风险至关重要。
UKPDS研究另一背景则源于Rury R. Holman及Robert Turner两位教授发起的一项短期小样本量研究，结果显示，通过使用氯磺丙脲或基础胰岛素治疗均可使患者的空腹血糖（FPG）恢复正常6。此研究结果于1976年在IDF会议上公布，但听众对使用降糖药物使患者血糖恢复正常的价值持怀疑态度。
鉴于这些反馈以及 UGDP 研究的结果，两位教授认为需要进行一项长期的大型临床试验，以明确判断通过磺脲类药物或胰岛素治疗使患者FPG恢复正常是否能延缓糖尿病及其并发症的发生发展，基于此，UKPDS研究于1977年诞生。
1. 研究设计
研究招募的5102例新诊断T2DM患者经过3个月饮食干预后，将符合6mmol/L＜FPG≤15mmol/L的4209例患者随机分为四组，分别是常规治疗组（n=1138，单纯饮食干预）、磺脲/胰岛素强化治疗组（n=2729，其中磺脲组1573例，胰岛素组1156例）、二甲双胍强化治疗组（n=342，仅超重）。常规治疗组目标：FPG<15mmol/L且无高血糖症状；强化治疗组目标：FPG<6 mmol/L，且胰岛素治疗的患者餐前血糖需达到4-7mmol/L。
其中UKPDS 33研究为此阶段的主体研究，旨在比较磺脲/胰岛素强化血糖控制与常规治疗对新诊断T2DM患者血管并发症的影响；UKPDS 34研究对其中1704例超重患者进行了分析，其主要目的是探索二甲双胍强化血糖控制与常规治疗相比对新诊断的超重T2DM患者血管并发症的影响；次要目的则是探索二甲双胍组与磺脲/胰岛素组相比对上述患者血管并发症的影响。（图2）
图2：UKPDS 20年RCT阶段研究设计
2. 研究终点
任何糖尿病相关终点（猝死、高血糖或低血糖导致的死亡、致死或非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、卒中、肾衰竭、截肢[至少一个脚趾]、玻璃体出血、视网膜光凝、单眼失明或白内障摘除）；
糖尿病相关的死亡（猝死以及死于心肌梗死、卒中、外周血管疾病、肾病、高血糖或低血糖）；
全因死亡；
心肌梗死（猝死以及致死和非致死性心肌梗死）；
卒中（致死和非致死性卒中）；
因外周血管疾病截肢（至少一个脚趾）或死亡；
微血管并发症（玻璃体出血、视网膜光凝、和/或致死性或非致死性肾衰竭）；
3. 研究结果
1） UKPDS 33研究共分析了3867例新诊断T2DM（其中磺脲/胰岛素组2729例，常规治疗组1138例），中位年龄54岁，中位随访时间10年，结果显示：
糖化血红蛋白（HbA1c）的变化：经过10年的随访，磺脲/胰岛素组中位HbA1c显著低于常规治疗组（7.0%[6.2-8.2] vs 7.9%[6.9-8.8]，p＜0.0001）。
终点事件分析：相比常规治疗组，磺脲/胰岛素组可降低新诊断T2DM患者任何糖尿病相关终点风险12%以及微血管并发症风险25%，但不能降低大血管并发症风险。（图3）
图3：UKPDS 33研究结果
2） UKPDS 34研究共分析了1704例新诊断的超重T2DM（其中二甲双胍组342例，磺脲/胰岛素组951例，常规治疗组411例），中位年龄53岁，中位随访时间10.7年，研究结果显示：
终点事件分析：与常规治疗组相比，二甲双胍组可降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险32%、糖尿病相关死亡风险42%，全因死亡风险36%以及心肌梗死风险39%；此外，与磺脲/胰岛素组相比，二甲双胍组任何糖尿病相关终点、全因死亡以及卒中的发生风险显著下降。（表1）
表1：UKPDS 34研究结果
HbA1c的变化：磺脲/胰岛素组与常规治疗组之间基线时的HbA1C水平差异在随访1年后消失，且在后续随访中保持相似；二甲双胍组与常规治疗组HbA1C水平在整个随访期间均相似。
磺脲/胰岛素组终点事件分析：随访10年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组任何糖尿病相关终点风险降低9%、微血管并发症风险降低24%，获益持续存在；此外，心肌梗死以及全因死亡风险分别下降15%和13%，获益显现（图5）。基于此，UKPDS研究小组首次提出血糖遗留效应。
图5：磺脲/胰岛素组4个预先设定的临床结局的结果
二甲双胍组终点事件分析：随访10年后，与常规治疗组相比，二甲双胍组降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险21%、糖尿病相关死亡风险30%、全因死亡风险27%以及心肌梗死风险33%，获益持续存在（表2）。基于此，UKPDS研究小组首次提出二甲双胍遗留效应。
表2：二甲双胍组汇总结果
为了明确UKPDS 研究后10年随访阶段中发现的血糖和二甲双胍遗留效应是否会随着时间的推移出现减弱，研究者利用常规收集的NHS行政数据，将试验后监测延长了 14 年，此阶段共有1489例患者继续随访。
2.研究结果
磺脲/胰岛素组终点事件分析：延长随访14年后，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素组降低新诊断T2DM患者任何糖尿病相关终点风险10%、微血管并发症风险26%、心肌梗死风险17%以及全因死亡风险分别10%，获益持续存在，血糖遗留效应在14年的随访过程中未见减弱。（图6）
图6：磺脲/胰岛素组4个预先设定的临床结局的HR（风险比）值
二甲双胍组终点事件分析：延长随访14年后，与常规治疗组相比，二甲双胍组降低新诊断的超重T2DM患者任何糖尿病相关终点风险18%、糖尿病相关死亡率25%，全因死亡率20%以及心肌梗死风险31%，获益持续存在，二甲双胍遗留效应在14年的随访过程中未见减弱。（图7）
图7：二甲双胍组4个预先设定的临床结局的HR（风险比）值
自1977年至今，UKPDS研究已发布128篇相关文章，它不仅改变我们对T2DM的认知，也带来大量临床启示，深刻影响着临床实践1-4,8-10。（图8）
图8：UKPDS研究带来的临床启示
UKPDS 研究证实新诊断T2DM患者早期强化降糖治疗，可显著降低糖尿病相关终点的发生风险，并发现磺脲/胰岛素或二甲双胍强化治疗存在遗留效应，且这一效应在随访至24年时仍持续存在，未见减弱。
UKPDS研究具有里程碑意义的发现强调了尽早实现良好血糖控制对T2DM患者的重要性，在T2DM诊断后立即实现接近正常的血糖水平，可能对最大程度地降低糖尿病相关并发症的终身风险至关重要。
*仅供医疗卫生专业人士参考
CN2401349
参考文献
1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). VIII. Study design, progress and performance. Diabetologia. 1991 Dec;34(12):877-90.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.
3. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.
4. Adler AI, et al. Lancet. 2024 Jul 13;404(10448):145-155.
5. Blackburn H, et al. Int J Epidemiol. 2017 Oct 1;46(5):1354-1364.
6. Holman RR, et al. Metabolism. 1978 May;27(5):539-47.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65
8. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995 Nov;44(11):1249-58
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