文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoA desaturase，SCD）是催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转化的关键限速酶。SCD1是SCD的主要亚型，其表达受饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、胰岛素和瘦素等因素的调节。SCD1在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等器官、组织的糖脂代谢调节中发挥重要作用。研究发现，抑制SCD1能显著改善肝脏、脂肪组织的糖脂代谢，促进组织摄取、利用葡萄糖，减少脂质沉积。与此相反，增加骨骼肌SCD1的表达，则显著改善骨骼肌的代谢功能、增加胰岛素敏感性。二甲双胍、传统中药红花黄色素、小檗碱以及SCD1天然抑制剂苹婆酸等均能通过抑制SCD1的表达，发挥改善代谢的作用，SCD1抑制剂Aramchol现已进入Ⅲ/Ⅳ期临床试验。深入研究SCD1的表达调节及其与糖脂代谢的关系，将为未来改善糖脂代谢药物的研发及临床应用提供理论依据和实验证据。
【关键词】硬脂酰辅酶A去饱和酶1；糖脂代谢；饱和脂肪酸；单不饱和脂肪酸；多不饱和脂肪酸；胰岛素；瘦素
前言
硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-CoA desaturase，SCD)是催化饱和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)向单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）转化的关键限速酶，已有研究表明其在非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和高脂血症等肥胖相关的慢性代谢性疾病的发生、发展中发挥重要作用［1］。SCD1是SCD的主要亚型，其表达受不同因素的调节，在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等器官、组织的糖脂代谢中发挥着不同的作用。本文将对上述问题进行如下综述。
01 SCD简介
SCD是位于内质网，催化SFA向MUFA转化的关键限速酶，将SFA的碳链Δ9位催化形成双键，转化为MUFA，比如将硬脂酸（C18：0）和棕榈酸（C16：0）分别转化为油酸（C18：1n-9）和棕榈油酸（C16：1n-7）［1］。
目前已知小鼠有4种SCD亚型(SCD1~4)，此外，人类还有SCD5亚型。其中SCD1是人和小鼠SCD的主要亚型，其表达受不同脂肪酸和激素的调节［2］（表1）。
02 SCD1的表达调节
2.1 SFA
SFA能促进SCD1的表达。细胞实验表明，用硬脂酸和棕榈酸干预大鼠肝细胞后，肝细胞固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1,SREBP-1c）、SCD1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase，ACC）等基因的表达在mRNA和蛋白质水平均显著增加［3］。给予小鼠添加含硬脂酸的高脂膳食后，发现高脂膳食组小鼠SREBP-1c显著增加，并且SCD1增加先于ACC、FASN等基因的改变，说明SFA可以SREBP-1c依赖和非依赖两种途径诱导SCD1的表达［4］。
2.2 MUFA和多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)
MUFA和PUFA均能抑制SCD1的表达。细胞实验表明，油酸处理可显著降低HEK293T细胞中SCD1 mRNA和蛋白质的表达［2］。PUFA包括ω-3和ω-6家族。对出生后过度喂养的肥胖大鼠给予富含ω-3-PUFA的鱼油后，观察到大鼠肝脏中原本升高的SCD1等成脂基因表达降低，并且大鼠血清甘油三酯（triglyceride, TG）表达降低，高密度脂蛋白-胆固醇表达增加，肝脏TG含量下降，大鼠体重降低［5］。相关机制研究表明，PUFA主要通过降低SREBP-1c抑制SCD1转录，此外也可通过细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制SCD1表达［6］。
2.3 胰岛素
胰岛素是SCD1的转录激活剂。多种转录因子可以与SCD1启动子结合，研究表明，胰岛素能促进脂肪细胞和肝细胞SCD1的转录。前脂肪细胞分化后期，转录因子CCAAT增强子结合蛋白（CCAAT-enhancer binding protein-α，C/EBP-α）和SREBP-1c等转录因子表达增加，激活SCD1等成脂基因的表达，以形成并维持脂肪细胞的表型。其中，C/EBP-α作为核因子(nuclear factor，NF)-1转录因子的共激活因子［2］，SREBP-1c则在胰岛素作用下，与NF-Y直接结合于SCD1启动子，增加SCD1的表达［7］。
2.4 瘦素
瘦素则抑制SCD1的表达。瘦素主要通过激活信号传导及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)降低SREBP-1c，从而抑制SCD1的表达。研究发现，瘦素缺乏的ob/ob小鼠肝脏的SCD1酶活性约为野生型小鼠的7倍，SCD1产物棕榈油酸和油酸的水平也较高，经瘦素治疗后，ob/ob小鼠SCD1的酶活性及其产物的含量恢复到与野生型小鼠相似水平［8］，这说明瘦素抑制SCD1表达。而SCD1和瘦素双突变小鼠的体重比ob/ob小鼠更轻，这说明SCD1降低还可单独发挥减重作用［8］。
2.5 其他
除胰岛素和瘦素外，其他激素也主要通过SREBP-1c调节SCD1表达。生长激素刺激大鼠SCD1的表达。雌激素和三碘甲状腺原氨酸则抑制SCD1的表达。在脂肪组织中，雌激素还能通过在转录水平直接抑制SCD1的表达，而在肝脏中则通过STAT3抑制SCD1表达。三碘甲状腺原氨酸则通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路作用于SCD1启动子，抑制其表达［9］。
03 SCD1与肝脏糖脂代谢的关系
SCD1缺乏可改善肝脏糖脂代谢，减少肝脏脂质沉积。糖代谢方面，肝脏特异性SCD1敲除（liver specific SCD1 knockout，LKO）小鼠胰岛素敏感性增加，这可能与其肝糖原合成和糖异生减少有关。LKO小鼠糖代谢相关肝丙酮酸激酶、葡萄糖-6-磷酸酶表达降低，葡萄糖转运体（glucose transporter , GLUT）1的表达增强［10］；脂代谢方面，肝脏SCD1缺陷导致肝脏TG分泌减少，肝脏成脂基因及SREBP-1c等转录调控因子的表达水平显著降低，过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ、成纤维细胞生长因子21表达增高［10］。而在原代肝细胞中，给予腺病毒SCD1过表达，则观察到细胞内TG和脂滴积累明显增加［11］。
04 SCD1与脂肪组织糖脂代谢的关系
抑制SCD1可上调GLUT表达，促进脂肪组织摄取、利用葡萄糖。GLUT1广泛表达于各组织中，用SCD1抑制剂处理3T3-L1前脂肪细胞，发现GLUT1表达和葡萄糖摄取均增加［12］。同样的，在脂肪特异性SCD1敲除（adipose specific SCD1 knockout，AKO）小鼠的白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）中，也观察到GLUT1表达增加［12］。而在LKO小鼠的WAT中，以及SCD1全身敲除小鼠的WAT和棕色脂肪组织中均发现GLUT4的表达增加［10, 12］，但AKO小鼠GLUT4的表达并无明显变化［1］。这提示，脂肪组织SCD1主要通过上调GLUT1，而其他组织的SCD1则通过上调GLUT4促进脂肪组织摄取、利用葡萄糖，增加胰岛素敏感性。
SCD1增多可导致并加重肥胖，而抑制SCD1则通过减少内脏脂肪，增加皮下脂肪及降低脂肪酸再酯化改善全身代谢。动物研究中，在SCD1全身敲除小鼠的附睾WAT和腹股沟WAT中均发现非酯化脂肪酸的积累增多，分别是野生型小鼠的4.8倍和3.0倍，且附睾WAT中TG含量降低，腹股沟WAT中TG含量增加，提示脂肪组织重分布，内脏脂肪组织减少，皮下脂肪组织增多［1］。通过观察脂肪酸再酯化相对速率，发现SCD1抑制剂处理3T3-L1脂肪细胞后脂肪酸再酯化减少、TG减少［1］。
SCD1促进前脂肪细胞向脂肪细胞分化。基质血管成分属于前脂肪细胞，对其给予腺病毒SCD1过表达，发现FASN等成脂基因表达在mRNA和蛋白质水平均显著上调，细胞TG增加，脂滴积累明显增多［13］。
SCD1抑制脂肪间充质干细胞的米色分化。研究发现，SCD1缺陷的脂肪间充质干细胞中，琥珀酸盐的积累增强，线粒体复合物Ⅱ的活性增强，并促使脂肪间充质干细胞向米色脂肪细胞分化。而再给予油酸可显著降低升高的琥珀酸浓度和线粒体复合物Ⅱ的活性、抑制解耦联蛋白（uncoupling protein，UCP）1的表达［14］。
05 SCD1与骨骼肌糖脂代谢的关系
与脂肪组织和肝脏不同，SCD1能增强骨骼肌的代谢功能、改善胰岛素敏感性。研究表明，肌肉组织特异性过表达SCD1的转基因小鼠，骨骼肌PPARδ和UCP1表达增加，蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）1B表达减少，小鼠的脂质氧化、代谢功能和运动能力增加［15］。在耐力运动员中也发现肌肉组织的SCD1表达增加，肌细胞内TG增加，但是胰岛素敏感性改善［1］。肥胖人群血浆SCD1水平升高与胰岛素抵抗呈正相关，但是通过运动使肌肉SCD1高表达则改善胰岛素敏感性，推测可能的原因是：运动会增加腺苷酸活化蛋白激酶，因而骨骼肌脂肪酸β-氧化水平更高，肌细胞内TG周转率更高，胰岛素敏感性增加［1］。
06 SCD1与其他靶器官糖脂代谢的关系
除上述经典靶器官外，抑制SCD1的表达还能通过皮肤改善糖脂代谢。皮肤特异性SCD1敲除，不仅能稳定皮肤屏障功能，还能促进肝脏和脂肪组织中脂肪酸氧化，上调肉碱脂酰转移酶（carnitine acyltransferase，CPT）的表达，以减少脂肪生成和促进产热激活［1］。综上，SCD1在不同组织中的作用可总结如下（表2）。
07 靶向抑制SCD1作用的药物研发现状
SCD1水平的升高可引起多种代谢紊乱，因此抑制SCD1水平对减肥及改善糖脂代谢至关重要。众多药物通过抑制SCD1的表达而发挥改善代谢的作用。研究发现，二甲双胍和小檗碱通过腺苷酸活化蛋白激酶-SREBP-1c-SCD1通路降低SCD1的表达，减少肝细胞中TG的积累［16-17］。红花黄色素干预还可减少饮食诱导的肥胖小鼠皮下WAT及脂肪细胞中SCD1的表达［18］。苹婆酸是SCD1天然抑制剂，研究表明，0.4%的苹婆酸能显著降低果糖诱导的肥胖大鼠的空腹血糖、血清TG及内脏脂肪的含量，对代谢综合征的发生起保护作用［19］。对SCD1抑制剂Aramchol的Ⅱa期临床研究表明，Aramchol可显著降低肝脏脂肪含量，改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病，并且相关Ⅲ/Ⅳ期试验正在进行中［20］。
08 总结和展望
综上所述，SCD是催化SFA向MUFA转化的关键限速酶，SCD1可促进非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和高脂血症等肥胖相关慢性代谢性疾病的发生和发展。SCD1的表达受不同激素和脂肪酸等的影响。
抑制SCD1能改善肝脏糖脂代谢，减少肝脏脂质沉积；增加脂肪组织摄取、利用葡萄糖，进行脂肪组织重分配以及调控脂肪细胞分化从而改善全身代谢。因此，靶向抑制SCD1在改善肥胖相关糖脂代谢异常方面有巨大潜力。但增加骨骼肌SCD1可改善骨骼肌的代谢功能及胰岛素敏感性。未来还需进一步探究组织特异性SCD1的作用及其对全身代谢的影响，促进对SCD1在代谢性疾病发展中的作用的理解，为靶向抑制SCD1的药物的开发和应用及将来肥胖和糖脂代谢相关疾病的治疗提供理论依据和新思路。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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