文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年3月第44卷第2期
摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种常见的慢性睡眠障碍，其特征是睡眠时上呼吸道间歇性变窄导致气道部分或完全关闭。肥胖是其发生和恶化的主要因素，患者可合并全身炎症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病等，临床上还没有针对该病的治疗药物。胰高血糖素样肽-1受体激动剂不仅可以使这类患者体重下降，还能改善其诸多并发症。本文对胰高血糖素样肽-1受体激动剂在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的疗效进行综述。
【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；肥胖
前言
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）定义为每小时至少有5次发作的呼吸暂停，并伴有明显的日间昏睡。呼吸暂停导致的低血氧饱和度、高碳酸血症和睡眠碎片化会影响患者的糖脂代谢、心血管系统和神经认知功能，继发肥胖、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心律失常、认知障碍等多种并发症［1］，不仅降低了患者的生活质量，且对其身心健康造成了极大影响。据统计，全球约有13.61亿的成年人患有OSAS，其中中国的患病人数最多［2］。肥胖和解剖学结构异常是OSAS的主要危险因素，大多数OSAS患者合并有超重或肥胖［3］。患者体重每增加10%，呼吸暂停指数（apnea hypopnea index，AHI）上升32%，体重每减轻10%，AHI相应下降26%［4］。肥胖是OSAS发生的重要基础，脂肪沉积导致上气道管腔减小、腹部脂肪增多致使肺容量减少、瘦素抵抗诱发呼吸紊乱，OSAS本身也会导致甚至加重肥胖［3］。持续气道正压通气法(continuous positive airway pressure，CPAP）作为OSAS的标准疗法，治疗后患者的体重和体重指数（body mass index, BMI）却会增加［4］。已有研究证实，OSAS患者减重后病情也会随之减轻［5］，因此，减重对于OSAS患者至关重要。常规的减重方法有生活方式干预、药物、手术治疗等，改变生活方式患者的依从性较差，手术治疗伴随的风险和并发症也不可忽视，药物减重往往更为有效和安全。临床上还没有针对肥胖OSAS患者的治疗药物，寻找合适的药物尤为关键。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RA）可以使肥胖患者有效减重。GLP-1来源于肠道L细胞，通过与受体结合而起效［6］，其众多作用包括：减轻胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、促进胰岛素释放、延缓胃排空、抑制食欲、减少肠道营养吸收和改善脂质代谢。除此之外，它还可以减轻炎症，保护心脏。OSAS患者往往伴有肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病等合并症，CPAP会导致体重增加并加剧代谢相关合并症的发展，因此将GLP-1RA应用于OSAS的临床治疗值得深入探索。
01 GLP-1RA治疗OSAS及其合并症的潜在病理生理机制
GLP-1RA可分为短效制剂艾塞那肽、贝那鲁肽，日制剂利拉鲁肽、利司那肽，周制剂司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、艾塞那肽以及口服制剂司美格鲁肽、奥格列龙，目前GLP-1RA治疗OSAS的病理生理机制还未完全明确，以下总结了几种GLP-1RA治疗OSAS及其合并症的潜在病理生理机制。
1.1 减轻体重
睡眠不足主要通过以下机制导致了OSAS患者的体重增加［3］：减少瘦素生成、增加胃促生长素表达，增强食欲；刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使醛固酮过度分泌。肥胖还会加剧糖脂代谢相关并发症的进展。GLP-1RA主要通过抑制食欲、延缓胃排空、减少肠道的营养吸收来减轻体重，进而减少口咽周围软组织对气道的压迫，提高了夜间最低血氧饱和度，降低了AHI评分，从而改善OSAS的严重程度并延缓相关合并症的进展［7］。
1.2 改善炎性反应及氧化应激
OSAS患者的细胞和组织长期暴露于间歇性低氧(intermittent hypoxia, IH)环境中，IH诱发的异常氧化应激导致了炎症中氧化还原通路的激活，使心、肺、脑血管受损。GLP-1有利于减少循环中的炎性介质，Guo等［8］的研究发现，艾塞那肽显著降低了巨噬细胞衍生的炎性反应。Deng等［9］的研究表明，GLP-1增加了神经元细胞中抗氧化元素的表达。综上所述，GLP-1RA可以干预炎症发生，改善炎症和氧化应激。
1.3 改善脂质代谢
Trzepizur等［10］报道称OSAS患者的高甘油三酯和低高密度脂蛋白-胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平与IH的严重程度有独立联系。OSAS与游离脂肪酸水平的增加有关，改善缺氧状况可使其减少。已有研究证实IH对甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇的影响占主导地位［11］。Ejarque等［12］证明了GLP-1可以调节脂肪组织代谢。Parlevliet等［13］发现GLP-1RA减少了糖尿病小鼠低密度脂蛋白-胆固醇的生成。
1.4 改善IR
众多研究表明，OSAS与IR独立相关。睡眠心脏健康研究证实了OSAS和IR存在独立关联［14］。Khalyfa等［15］让小鼠生活在中长期的碎片化睡眠环境中，观察到小鼠脂肪细胞的胰岛素敏感性降低。目前已发现GLP-1RA至少可以通过促进胰岛素分泌、减少氧化应激、减轻炎性反应、增加葡萄糖转运蛋白（GLUT）-4的表达、调节脂质代谢、改善胰岛细胞功能、放大胰岛素信号转导途径、调节内质网应激这8种分子途径来改善IR。
1.5 改善心血管功能
OSAS与多种心血管疾病独立相关，包括原发性高血压、心律失常、急性心肌梗死和心力衰竭等。GLP-1RA通过减少左心室肥大的发生风险、增加心房钠尿肽的分泌和尿钠排泄起到降压作用。IH诱导的心肌细胞纤维化和凋亡是OSAS患者心脏损伤的主要原因，Tao等［16］进行的动物试验证实了GLP-1可以通过改善心肌能量代谢和增强线粒体功能来逆转IH诱导的心脏损伤，保护心功能。
1.6 改善认知功能障碍
认知功能障碍是OSAS公认的并发症。Bucks等［17］提出OSAS患者可能由于日间嗜睡、脑血管重塑和神经损伤导致认知功能障碍。多种GLP-1RA可以透过血脑屏障，减少大脑的炎性反应以及斑块形成，从而发挥保护神经和增强认知功能的作用。在小鼠模型中，使用利拉鲁肽可以降低阿尔茨海默病的病理标志物的斑块负荷，使小鼠的记忆和行为得到改善［18］。
02 GLP-1RA治疗OSAS的临床进展
关于GLP-1RA治疗OSAS的临床研究较少，主要结果如表1所示。目前已完成的临床研究中用于治疗OSAS的GLP-1RA主要为利拉鲁肽和艾塞那肽。
2.1 降低体重
利拉鲁肽1.8 mg通常用于治疗T2DM，3.0 mg或更大剂量减重效果更佳。一项为期32周的多中心研究纳入了359例不愿或不能接受CPAP的中度(AHI≥15次/h)至重度(AHI≥30次/h)OSAS非T2DM肥胖患者，观察利拉鲁肽3.0 mg是否可以改善OSAS的严重程度，治疗结束后，利拉鲁肽3.0 mg组的体重和BMI降幅明显高于安慰剂组［5］。Jiang等［7］将90例T2DM合并重度OSAS患者随机分配到利拉鲁肽1.8 mg联合CPAP治疗组和CPAP治疗组，3个月后利拉鲁肽1.8 mg联合CPAP治疗组的体重显著减轻，CPAP治疗组的体重几乎没有改变。侯小丽等［19］对40例肥胖的T2DM合并OSAS患者使用艾塞那肽20 μg治疗24周后，患者的BMI下降了7.4 kg/m2，贾玉敏［20］的研究也有类似发现。
2.2 改善糖代谢
OSAS会导致糖代谢异常，OSAS患者发展为T2DM的风险会随着疾病的严重程度逐渐增加。CPAP疗法是否可以改善糖代谢目前仍存在争议，GLP-1RA能够减少IR、降低糖化血红蛋白和血糖水平且不增加低血糖的发生风险。岳扬等［21］的研究发现，利拉鲁肽1.8 mg治疗3个月后OSAS患者的胰岛素敏感性增加、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）和糖化血红蛋白均明显改善。Blackman等［5］、Jiang等［7］分别对OSAS患者皮下注射利拉鲁肽3.0 mg、1.8 mg后患者的糖化血红蛋白有不同程度的降低。侯小丽等［19］、贾玉敏［20］的研究证实了艾塞那肽也可以有效改善OSAS患者的糖代谢。
2.3 改善通气与睡眠障碍
研究显示，利拉鲁肽3.0 mg可以使中重度OSAS患者的AHI显著降低，且体重减轻越多AHI改善越大，这种作用在重度OSAS患者中更加明显［5］。一项随机对照研究旨在观察利拉鲁肽1.8 mg联合CPAP对比单纯CPAP治疗的疗效和不良反应，结果表明利拉鲁肽1.8 mg联合CPAP治疗组的通气指标改善更为显著，两组患者的不良反应发生率无差异［7］。与之类似，岳扬等［21］招募了106例合并T2DM的OSAS患者，将其随机入组至利拉鲁肽1.8 mg联合二甲双胍、CPAP治疗组和二甲双胍加用CPAP治疗组，3个月后利拉鲁肽1.8 mg联合二甲双胍、CPAP治疗组的AHI下降了32.3次/h，二甲双胍加用CPAP治疗组的AHI下降了29.1次/h。朱红霞等［22］、Amin等［23］的研究也证实了利拉鲁肽可以改善患者的呼吸和睡眠。侯小丽等［19］使用艾塞那肽20 μg治疗肥胖的OSAS患者，24周后艾塞那肽20 μg联合二甲双胍治疗组的AHI、嗜睡量表评分较治疗前和二甲双胍治疗组均明显下降。贾玉敏［20］也发现艾塞那肽可以有效改善肥胖OSAS患者的呼吸功能。
2.4 降低心血管疾病风险
OSAS患者在清醒时交感神经活动水平较高，在睡眠时交感神经活动水平和血压进一步增加。OSAS是高血压的一个独立危险因素，CPAP无法改善OSAS的继发性高血压，也不能减少心血管疾病的发生风险［24］。Jiang等［7］发现，相较于单纯CPAP治疗，OSAS患者使用利拉鲁肽1.8 mg联合CPAP治疗3个月后血压、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇均降低。Blackman等［5］观察到利拉鲁肽3.0 mg使OSAS患者的收缩压下降了3.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），与较低的心血管风险及死亡率相关。贾玉敏［20］对OSAS患者皮下注射艾塞那肽20 μg，12周后患者的收缩压下降了1.4 mmHg，并伴有总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇的明显降低。侯小丽等［19］也证明了艾塞那肽可以改善OSAS患者的血脂水平，降低心血管疾病发生风险。
03 展望
OSAS的患病率正在逐年上升，应进一步加强对于肥胖、T2DM等疾病中OSAS的诊断及评估，使患者在早期即可获得干预，从而改善预后。已有研究发现在T2DM患者中，替西帕肽的减重获益超越了司美格鲁肽［25］。目前GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素三受体激动剂［26］正在深入研究中，需要更多的循证医学证据来支持它们是否能更大限度改善OSAS，以及是否有独立于减重的额外获益。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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