肝纤维化是一种由多种因素（如病毒性肝炎、酒精滥用和代谢综合征）引起的慢性肝病，其特征是肝脏内细胞外基质（ECM）过度生成。基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1在抑制ECM降解、阻止肝星状细胞（HSCs）凋亡和促进肝纤维化过程中起关键作用。前期研究发现，TIMP-1在肝纤维化过程中可能对巨噬细胞募集产生影响，但具体机制尚不清楚。
本研究通过在体外建立敲低TIMP-1的细胞，在体内用带有TIMP-1基因特异性siRNA的重组腺相关病毒（rAAV/siRNA-TIMP-1）感染CCl4诱导的肝纤维化的小鼠及大鼠，探究了TIMP-1在肝纤维化过程中对巨噬细胞募集的作用及其潜在机制。
本研究利用CCl4构建小鼠及大鼠肝纤维化模型，并通过rAAV/siRNA-TIMP-1尾静脉注射抑制肝脏中TIMP-1的表达。研究发现，沉默TIMP-1后减轻了肝纤维化和巨噬细胞的募集。在体外，抑制HSCs中TIMP-1的表达后，同样发现其可以抑制巨噬细胞的迁移及单核细胞趋化蛋白(MCP)-1的表达。
有报道表明，转录因子Fli-1直接调节趋化因子MCP-1的表达。我们利用瞬时转染实验证实了Fli-1在HSCs中对MCP-1表达的调节作用。进一步研究发现siRNA-TIMP-1处理后HSCs中Fli-1的表达显著降低。这表明Fli-1是TIMP-1的下游调节因子，能够调控MCP-1的表达。
此外，我们观察到在HSCs中下调TIMP-1后，miRNA-145的表达增加。通过转染miRNA-145拟似物或者抑制剂，导致了Fli-1和MCP-1的表达降低或者增加。双荧光素酶报告试验揭示了miRNA-145对Fli-1的直接调控作用：Fli-1在其3 ' -UTR中含有miRNA-145的两个结合位点。
同时，我们发现降低TIMP-1后，细胞外囊泡中miRNA-145表达增加，这表明HSCs可能将高表达miRNA-145的细胞外囊泡传递给周围的HSCs或巨噬细胞，从而影响巨噬细胞的募集。
本研究揭示了TIMP-1通过miRNA-145触发Fli-1的表达，进而提高MCP-1水平并增强巨噬细胞募集，从而加剧肝纤维化的机制。这一发现为缓解巨噬细胞驱动的纤维形成提供了潜在的治疗干预靶点。富含miRNA -145的细胞外囊泡在介导细胞间通讯中的作用为治疗肝纤维化提供了新的途径。
Huang X, Wang X, Wang Y, Shen S, Chen W, Liu T, et al. TIMP-1 Promotes Expression of MCP-1 and Macrophage Migration by Inducing Fli-1 in Experimental Liver Fibrosis. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(7):634-645. doi: 10.14218/JCTH.2023.00514.
丛敏
研究员，教授，博士生导师
入选北京市优秀人才计划及北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干培养计划
中华医学会肝病学分会第六届委员会青年委员会委员，北京医学会肝病学分会第二届青年委员会委员，北京医学会肝病学分会第四届委员会肝病生物免疫治疗学组委员
长期从事肝纤维化发病机制的基础研究，在国内外期刊上发表论文50余篇
先后主持国家自然科学基金青年基金项目、面上基金项目，北京市自然科学基金及王宝恩肝纤维化研究基金等基金项目
