前言
抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的主要目标是实现功能性治愈，其中包括清除乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。在慢性HBV感染的患者中，HBsAg的清除目前被认为是预测良好临床结果的唯一指标。核苷(酸)类药物(NAs)和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）是两种已批准的治疗慢乙肝的主要药物。PegIFN是一种免疫调节剂，在实现HBsAg清除方面比NAs更有效。
血清中可溶性程序性死亡蛋白-1（sPD-1）和程序性死亡蛋白配体-1（sPD-L1）的水平分别与免疫细胞和肿瘤细胞中程序性死亡受体1（PD-1）和细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）的表达相关。因此，在接受抗病毒治疗的患者中，测量可溶性PD-1和PDL1为监测PD-1/PD-L1提供了潜在的诊断价值。
近期有研究探索了乙型肝炎e抗体（HBeAg）阴性慢乙肝患者接受干扰素（IFN）抗病毒治疗的患者血清sPD-1水平与HBsAg清除率之间的关系，旨在更好地预测哪些患者有可能实现HBsAg清除，并更有效地定制治疗。医脉通特此摘译，以供临床医生参考。
一、研究方法
研究纳入了280例接受Peg-IFNα治疗的患者。在基线、12、24和48周时，使用ELISA试剂盒检测血清中sPD-1和sPD-L1的水平。研究的主要终点是48周时HBsAg清除率。采用Logistic回归分析来确定HBsAg清除率的预测因子。
二、研究结果
1. 患者临床特征
男性占比为90.0%，43.2%的患者有HBV感染家族史。HBsAg清除组和非清除组在性别、年龄、ALT水平、基线白细胞（WBC）计数或HBV家族史方面均无显著差异。然而，与未清除组相比，清除组的基线HBsAg水平显著更低。
2. 血清sPD-1和sPD-L1水平的动态变化
在整个队列中，HBsAg清除组患者血清sPD-L1水平显著低于非清除组，P=0.004。两组间基线sPD-1水平无显著差异(图1A、B)。在倾向评分匹配队列中观察到了类似的趋势(图1C、D)。
图1 HBsAg清除组和非清除组之间的基线血清sPD-1(A)和sPD-L1(B)水平
两组在IFN治疗12周后sPD-1水平均显著升高，而仅HBsAg清除组在治疗24周后sPD-L1水平升高(图2A-H)。
图2 血清sPD-1和sPD-L1水平的动态变化
3. sPD-1/sPD-L1增长与HBsAg下降之间的关联
IFN治疗12周后，sPD-1水平显著升高，而sPD-L1水平在24周后升高。HBsAg水平的变化与12周时sPD-1的增长呈反比(R=-0.20，P=0.01；图3A)，与24周时sPD-L1的增长呈反比(R=-0.18，P=0.02；图3B)。
图3 A：接受抗病毒治疗12周后，患者HBsAg和sPD-1的变化之间的相关性；B：治疗24周后患者HBsAg和sPD-L1的变化之间的相关性
4. HBsAg清除和HBsAg⾎清转换的预测因素
多变量逻辑回归分析发现，24周时sPD-L1的升高和24周时HBsAg的下降是IFN治疗48周后HBsAg清除的显著预测因素。24周时sPD-L1增加越多、24周时HBsAg下降越明显，实现HBsAg清除的可能性就越大（表1）。
表1 治疗48周后患者HBsAg清除的预测因素
5. sPD-1/sPD-L1和HBsAg作为HBsAg清除/血清转换的预测因⼦
评估了病毒学和生化指标在预测治疗48周后HBsAg清除率方面的有效性。
24周时sPD-L1升高的AUROC为0.649（95%CI：0.565–0.734，P=0.001）。
基线HBsAg水平的变化在24周时的AUROC为0.881（95%CI：0.827–0.935，P<0.001）。
将这些指标结合起来可以进一步增强预测能力，AUROC可达0.907（95%CI：0.861–0.953，P<0.001；图4）。
图4 使用血清sPD-L1和HBsAg水平作为潜在的生物标志物，识别在治疗48周后达到HBsAg清除患者的ROC曲线
三、研究结论
在HBV DNA及HBeAg阴性慢乙肝患者中，sPDL1水平的动态变化可以剂量依赖的方式预测HBsAg清除。这有助于识别更有可能实现HBsAg清除的患者，为恢复宿主免疫和增强慢乙肝患者的长期预后提供见解。
参考文献：
Chen X, Zhang B, Song X, et al. Serum sPD-1 and sPD-L1 as predictive biomarkers for HBsAg clearance in HBeAg-negative CHB patients undergoing IFN-based therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2024, 60(5):593-603.
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