在过去的几十年中，治疗慢性乙型（CHB）患者的模式一直在转变，关于核苷（酸）类似物（NA）停药作为治疗策略的作用也存在相当大的争议。由于停药后病毒载量增加，患者免疫系统功能可能得到恢复，从而达到更高的病毒清除甚至是功能性治愈。
尽管可能达到获益，但NA停药并非没有风险。停药后病毒复发较为常见，可能导致肝功能衰竭、肝功能失代偿和死亡。因此，预测停药后病情发作的风险和严重程度变得更加重要，近期有研究调查了NA停药后肝炎发作的发生率和结果，并确定这些发作的危险因素，医脉通特此摘译，以供临床医生参考。
研究方法
这是一项多中心队列研究，纳入1552例病毒抑制期的CHB患者，在NA停药时HBeAg为阴性。肝炎发作的定义是基于ALT水平≥5、10或20倍正常上限(ULN)。在重新治疗、HBsAg清除和随访丢失时进行多变量Cox回归分析。进行了子分析，包括HBV DNA水平<wk12作为时间依赖性协变量。
研究结果
1. 肝炎发生率
总计有350例患者在停药后出现肝炎（≥5xULN），其中178例肝炎≥10xULN，54例肝炎≥20xULN。任何≥5xULN的肝炎5年累积发生率为33.1%，≥10xULN或≥20xULN的发生率分别为16.6%和4.6%（图1）。
图1 NA停药后肝炎复发的累积发生率
2. 肝炎发作的时间和临床结果
随着时间的推移，肝炎的严重程度有所降低，其中在前3个月内有29%的肝炎被归类为严重(≥20xULN)，而停药12个月后仅7%被归类为严重(≥20xULN)（图2A）。在这些早期（<3个月）严重肝炎中有20次(91%)是在富马酸替诺福韦酯（TDF）停药后发生的。此外，1年后发作的中位峰值ALT水平为9.06xULN，仍具有临床相关性。与早期肝炎相比，12个月后出现肝炎的患者在发作前HBV DNA水平的增加幅度较小（图2B）。
图2 患者肝炎发作特征随时间的变化
3. 肝炎发作的预测因素
多变量比例风险模型显示，年龄、男性、TDF治疗和EOT HBsAg水平升高可预测任何≥5xULN的肝炎发作，其中TDF治疗的风险增加随着时间的推移而消失。
在≥10xULN的肝炎中，TDF治疗和HBsAg水平>1000与肝炎发作风险增加相关。在≥10xULN的肝炎中，TDF治疗是唯一发现的风险因素。
4. 早期HBV DNA水平与后续肝炎发作之间的关联
在子分析中，将12周内的HBV DNA水平作为时间依赖性协变量，HBV DNA水平>5log 10 IU/mL与肝炎风险增加密切相关（图3）。对于≥20xULN的严重肝炎也发现了类似的结果。
图3 基于12周前早期HBV DNA水平作为时间依赖性协变量的肝炎调整风险比
研究结论
NA停药后，尤其是在第一年内，肝炎发作较为常见，并可能导致肝功能失代偿和死亡。年龄较大、男性、治疗结束时HBsAg水平较高和接受TDF治疗的患者发作风险较高。如果前12周内HBV DNA水平超过>5log 10 IU/ml，应考虑密切监测和重新治疗。
参考文献：
Dongelmans, Edo J., et al. "Predictors of hepatic flares after nucleos (t) ide analogue cessation-Results of a global cohort study (RETRACT-B study)." Journal of Hepatology.
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