原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)是一种慢性胆汁淤积性免疫性肝病，其特征是肝脏内小胆管受损导致持续性胆汁淤积，小叶间胆管以及肝脏门管区炎症是其常见的病理特征，该过程可造成持续性肝损伤，导致肝纤维化和肝硬化。本文综述了PBC的发病机制以及最新治疗靶点的研究结果，以供临床医生参考。
PBC的发展包含了各种分子和病理机制的复杂相互作用，涉及肝内胆管的进行性破坏和肝纤维化的发展。PBC主要机制是自身免疫攻击肝脏内小胆管，自身抗体（如抗线粒体抗体）靶向胆管上皮细胞上的线粒体抗原，引发免疫反应并促进胆管损伤。免疫介导的炎症反应也起着重要作用，导致淋巴细胞和其他免疫细胞涌入胆管。免疫介导的攻击引起的胆管上皮细胞(bileduct epithelial cell，BEC)损伤并扰乱胆汁流动，从而影响胆汁酸代谢，并在肝脏中积聚有毒的胆汁酸，加重肝损伤。
此外，胆汁酸代谢失调、表观遗传变化和遗传易感性也是PBC发病机制中的一部分。各种机制引起的慢性炎症和BEC损伤会刺激肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)的活化和细胞外基质蛋白的沉积，导致肝纤维化。
冠状动脉疾病相关连接蛋白(Junctional Protein Associated With Coronary Artery Disease，JCAD)是一种心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)风险位点的基因。JCAD通过调节与内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症和血栓形成有关的各种分子机制，在CVD的发展中起着至关重要的作用。JCAD与大肿瘤抑制激酶2(large tumor suppressor kinase 2，LATS2)相互作用并负向调节Hippo信号通路。这种相互作用导致Hippo通路的转录效应物Yes相关蛋白(yes-associated protein，YAP)活性增加。Hippo信号失调与各种心血管疾病有关，包括动脉粥样硬化和血栓形成。据报道，JCAD还通过抑制LATS2激酶活性与非酒精性脂肪性肝炎中的肝细胞癌发展有关。这些结果表明，JCAD可能影响代谢和炎症途径，导致肝脏和心血管疾病。
有研究对JCAD对胆汁淤积性肝病PBC中的HSC和肝纤维化的影响进行了研究。该研究证实，JCAD是胆汁淤积性肝病中HSC活化的重要调节因子。研究表明JCAD缺乏可通过Hippo-YAP信号轴促进HSC活化。JCAD与LATS结合，抑制LATS激酶活性，并降低YAP的磷酸化水平。随后，未磷酸化的YAP易位到细胞核并反式激活下游靶基因，如结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和细胞周期蛋白D1，导致HSC增殖和活化。
总之，这些发现证明JCAD可能是包括PBC在内的胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点。抑制JCAD表达或活性可能会减弱HSC活化并减缓肝纤维化进展。研究结果表明Hippo-YAP信号通路可能是治疗胆汁淤积性肝病的新靶点。通过抑制YAP核易位或下游靶基因（如CTGF和细胞周期蛋白D1）可能降低HSC活化和纤维化进展。
参考文献：
1. Jang BK. JCAD, a new potential therapeutic target in cholestatic liver disease. Clin Mol Hepatol. 2024 Apr;30(2):166-167. doi: 10.3350/cmh.2024.0128. Epub 2024 Mar 8. PMID: 38454802; PMCID: PMC11016482.
2. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary biliary cholangitis: 2018 Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69:394–419.
3. Zhao Y, Wei S, Chen L, Zhou X, Ma X. Primary biliary cholangitis: molecular pathogenesis perspectives and therapeutic potential of natural products. Front Immunol. 2023;14:1164202.
4. Xie L, Chen H, Zhang L, Ma Y, Zhou Y, Yang YY, et al. JCAD deficiency attenuates activation of hepatic stellate cells and cholestatic fibrosis. Clin Mol Hepatol. 2024;30:206–224.
5. Heo NY, Kim H. Epidemiology and updated management for autoimmune liver disease. Clin Mol Hepatol. 2023;29:194–196.
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