这些常见化疗药物竟能引起肝细胞癌耐药，一文帮你总结耐药机制及干预策略

目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂、阿霉素（ADM），常用的分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等。HCC的免疫治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、PD-1配体（PD-L1）和受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂/单克隆抗体，包括纳武单抗、MED14736、帕博利珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物。然而，HCC治疗过程中，对上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败。

1.ABC转运蛋白

ABC转运蛋白是一种ATP依赖性跨膜蛋白，在HCC患者的MDR中具有重要作用。ABC转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过降低抗癌药物的细胞内浓度来诱导MDR。ABC转运蛋白具有典型的四结构域结构，包括保守的胞质核苷酸结合结构域（NBD）和高度异质性的跨膜结构域（TMD）。NBD主要负责ATP的水解，而TMD负责底物的识别和转运。由于TMD的高度异质性，ABC转运蛋白家族成员众多，能识别多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDR。

2.细胞凋亡

抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡。细胞周期检查点和凋亡信号失调是MDR的主要原因。既往有研究发现了多种与肝癌MDR密切相关的凋亡信号分子，包括p53和Bcl-2蛋白家族。

p53的主要功能是诱导DNA损伤引起的细胞凋亡，通过增加Bax的表达和降低Bcl-2的表达来抑制MDR HepG2细胞的生长。p53还通过p21介导的CDK1/细胞周期蛋白B复合物的抑制来诱导G2/M停滞。此外，Nogo-B受体(NgBR)激活PI3K/Akt/MDM2通路，然后通过泛素蛋白酶体通路促进p53蛋白降解，导致肝癌细胞产生化学耐药性。过度表达的p53突变体可抑制细胞凋亡并逆转化疗药物（包括ADM和顺铂）的抗癌作用，导致癌细胞产生MDR。

Bcl-2家族也与肝癌细胞的MDR有关。Bcl-2家族蛋白在线粒体介导的凋亡途径中起着关键作用。这些蛋白质具有相似的结构域，可分为三大类：抗凋亡蛋白(Bcl-2、MCL-1、BCL-XL)、促凋亡蛋白(Bax、BAK)和调节蛋白(BH3蛋白)。Bcl-2过表达会导致对抗癌药物的耐药性。

3.DNA损伤

DNA损伤可由紫外线或化学物质引发，是癌症发展的第一步。虽然细胞可以进行DNA修复，但修复越频繁，基因突变的概率就越大，从而增加患癌症的风险。

许多传统的癌症化疗药物会诱导DNA双链断裂(DSB)。DNA修复途径会给癌症治疗带来障碍，并导致耐药。DNA损伤修复和细胞周期检查点的失调，即DNA损伤反应(DDR)，与癌症易感性和对DNA损伤性抗癌疗法的化学耐药性有关。DDR还可以防止基因组不稳定，并通过增强DNA修复使癌细胞对化疗药物产生耐药。

4.癌症表观遗传学

表观遗传改变对于癌细胞化学耐药性的产生至关重要。肿瘤抑制基因启动子的DNA甲基化导致转录失活，从而加速肿瘤发展和恶性进展。表观遗传变化通常是可逆的，也易受外界因素影响。因此，针对表观遗传变化的靶向治疗可用作单一疗法或与其他抗癌药物联合用于治疗MDR癌症。

5.自噬

目前的研究表明，自噬在癌细胞中是一把双刃剑。基础自噬通过维持正常细胞的基因组稳定性起到肿瘤抑制因子的作用。然而，一旦癌症形成，激活的自噬有助于癌细胞在各种压力下存活，从而促进肿瘤发展。自噬还被认为是药物耐药的重要机制，它能促进肿瘤细胞在治疗压力下存活。因此，抑制自噬可以使肝癌细胞对化疗药物敏感。

6.肿瘤微环境（TME）

除了癌细胞外，TME还包含多种类型的正常细胞，包括成纤维细胞、血管细胞、间充质干细胞以及髓系或淋巴系免疫细胞。这些细胞调节肿瘤生长、转移扩散和治疗反应。越来越多的证据表明，TME在对各种抗癌药物的反应和耐药性中起着关键作用。HCC TME被认为是癌症进展和耐药性的关键因素。由于肝脏的组织特异性，长期暴露于高浓度的27-羟基胆固醇(27HC)是HCC TME的一个特殊特性，并且已被证明可在HepG2细胞中诱导MDR。进一步研究表明，27HC通过激活GRP75来调节氧化还原平衡并引起HepG2细胞的代谢重编程，从而诱导MDR。

7.细胞外基质(ECM)

ECM长期以来一直与耐药性相关，并且是TME的关键组成部分。ECM蛋白由血液内皮细胞、淋巴管内皮细胞、间充质细胞和免疫细胞分泌。ECM硬化是微环境局部变化的重要指标，被认为是包括HCC在内的许多疾病的标志。蛋白质包裹的透明质酸(HA)凝胶状结构的聚集可阻止药物被吸收和递送到肿瘤内区域，从而改变TME。ECM的僵硬促进CSC生态位的形成、TME内的缺氧环境以及血管浸润增加，都会导致耐药。

8.溶质载体（SLC）转运蛋白

SLC转运蛋白家族是膜转运蛋白，负责运输无机离子、氨基酸、脂质、糖、神经递质和药物。当SLC缺失时，正常细胞会转变为耐药细胞。

9.癌症干细胞（CSC）

CSC是癌细胞群的一小部分，在癌细胞自我更新、转移和治疗反应中发挥重要作用。CSC本质上对多种化疗和靶向药物具有耐药性，包括顺铂和索拉非尼，并且通常在休眠期间产生耐药性，因此有效的癌症治疗成为一项重大挑战。

10.上皮-间质转化（EMT）

EMT是一种与发育相关的多步骤分子和细胞重编程过程，癌细胞可以劫持该过程来获得侵袭性。激活的EMT可抑制细胞凋亡。越来越多的研究还表明，EMT的激活可促进癌细胞产生耐药性。据报道，EMT 相关基因表达谱与治疗耐药性之间存在很强的相关性

1.药物干预

由于HCC易发生MDR，因此逆转MDR被认为是提高化疗疗效的关键。从植物源天然产物中筛选活性成分成为逆转HCC MDR的研究重点。这些成分必须对正常细胞毒性低、副作用小，但对肿瘤细胞高效。例如，来自美洲大青藤的色谱提取物和脱脂提取物可有效增加药物蓄积并逆转5-FU耐药BEL-7402细胞中的MDR。

黄芪多糖(APS)是从中药黄芪根中提取的。该药物通过抑制MDR1和P-gp表达水平，在H22癌细胞小鼠中与ADM发挥协同抗肿瘤作用。

白桦脂酸的衍生物B5G1通过激活线粒体自噬引发MDR HepG2/ADM和MCF-7/ADR细胞凋亡。这表明B5G1可能是治疗不同类型MDR癌细胞的潜在候选药物。

海洋衍生的类固醇甲基海绵酸酯(MESP)对MDR HCC细胞表现出强大的活性，且不依赖于ABC转运蛋白的表达。这表明MESP可用于克服HCC中ABC转运蛋白介导的MDR。

2.改变抗癌药物的给药方式

经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是目前治疗HCC最常用的非手术方法之一。TACE可阻断短血管向HCC组织供应氧合血液。由于其微创特点，TACE可以延长晚期HCC患者的生存时间并改善其生活质量。然而，MDR是传统靶向动脉栓塞治疗HCC失败的主要原因之一。因此，了解如何在存在MDR的情况下最好地使用TACE治疗HCC非常重要。维拉帕米靶向动脉灌注可逆转MDR并增强HCC患者的化疗效果。

由于选择性递送抗癌药物的关键作用，研究人员越来越关注肿瘤生物学中的血管通透性。功能性纳米药物递送系统（NDDS）通过增强渗透性和保留（EPR）效应，从而将高剂量的药物递送到肿瘤组织，同时减少不良反应。NDDS主要在癌症治疗中递送亚微米颗粒，包括脂质、无机纳米材料（INM）和聚合物纳米系统。该系统具有高代谢稳定性、膜通透性、生物利用度和活性延长的优点。这些特性不仅可以减少高剂量的不良反应，还可以通过绕过药物外排、控制药物释放和干扰代谢来逆转MDR。

由于HCC中MDR的潜在机制复杂且受多种因素调控，单独使用NDDS不太可能在肿瘤部位达到足够高的药物浓度。因此，NDDS可以与其他抗癌策略相结合以克服HCC中的MDR。

3.联合化疗

单药化疗对HCC的疗效有限，因此，针对不同分子或途径的多种化疗药物联合使用已成为癌症治疗的标准策略。植物源天然产物因副作用小、抗肿瘤功效高而被评估为潜在的抗癌药物。因此，研究植物源药物与化疗药物联合治疗MDR HCC具有重要意义。例如，姜黄素可以显著增强Hep3B细胞对紫杉醇的敏感性并改善耐药性。白藜芦醇可有效逆转HepG2细胞对紫杉醇的耐药性。香豆素衍生物50是一种新型MARK4抑制剂，可直接与MARK4相互作用，降低微管动力学并在体外诱导肝癌细胞凋亡。该药物显著增强了紫杉醇治疗的效果，并克服了肝癌细胞的耐药性。近年来，越来越多的植物源天然产物与传统化疗药物联合用于治疗HCC。虽然联合疗法通过逆转MDR提高了临床疗效，但也导致了不良的副作用。因此，需要进一步研究以探索合适的联合疗法。

FOLFOX4化疗是治疗HCC的常用方案，由5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂组成。该方案方便、耐受性好、安全性高，广泛应用于胃癌、结直肠癌和肝癌。近年来，FOLFOX4疗法已用于治疗耐药性肝癌。

4.联合免疫治疗

近年来，基于免疫检查点抑制剂(ICI)的联合疗法在HCC各期临床研究中占据主导地位。与靶向药物相比，免疫疗法可以激活人体免疫系统，协同大量免疫细胞来摧毁肿瘤细胞。临床上治疗HCC最常用的免疫联合疗法是T+A疗法，即抗PD-L1抗体（阿替利珠单抗）和抗VEGF抗体（贝伐单抗）的组合。

5.靶向药物的替代

过去十年，癌症治疗主要集中在新型靶向药物和免疫药物的开发上。尽管基于ICI的联合疗法在HCC临床研究的各个阶段都占据主导地位，但靶向药物仍然是HCC最常用的治疗方法。同时，对出现化疗耐药性的患者更换靶向药物仍然是一种可行的方法。对某一类靶向药物产生耐药性并不意味着患者对其他类型的药物也产生耐药性。事实上，几乎所有的靶向药物都有多个含有相同或相似分子的靶点。因此，一旦出现耐药性，可根据患者情况个性化选择针对性药物。

肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，目前手术切除是早期肝细胞癌的主要治疗方法。由于肝细胞癌发病隐匿，早期症状不明显，大多数患者（约65–70%）诊断时已是中晚期，无法进行根治性治疗，只能依赖化疗。然而化疗药物不可避免地会产生耐药性，导致肝细胞癌治疗失败。MDR的具体机制包括药物外排增强、DNA修复能力增强、遗传因素（基因突变、表观遗传改变等）以及下游的适应性反应，如细胞凋亡和自噬。

越来越多的研究集中于设计可以逃避或逆转MDR的化疗药物。由于MDR受复杂因素调控，需要进一步研究以更好地了解MDR的机制，特别是与TME和ECM的关系。针对TME各个组成部分的许多新治疗药物和策略的出现表明联合治疗很可能成为癌症越来越重要的治疗方法。