尚佳教授：免疫靶向治疗下晚期肝癌患者的管理

肝细胞癌是最常见的人类癌症之一，根据国家癌症中心全国癌症报告，2016年新发肝癌38.9万例，居恶性肿瘤第4位，年发病率17.65/10万人，死亡33.6万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率15.07/10万人。2024年新发肝癌36.77万例，居恶性肿瘤第4位，年发病率15.03/10万人，死亡31.65万例，居恶性肿瘤第2位，死亡率12.59/10万人。

随着免疫检查抑制剂和靶向药物的发展，肝细胞癌系统抗肿瘤治疗进入免疫联合靶向时代。根据2024年版原发性肝癌诊疗指南，一线方案优选：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗；可选：多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、替雷利珠单抗。

为提高肝癌患者生存率，不同的肝癌分期有不同的标准治疗方案，基于CNLC分期，启动HCC系统治疗肝脏储备功能建议，早期包括手术切除、消融、肝移植，中期主要为TACE，晚期主要为系统治疗。肝癌靶免治疗，如抗血管生成药物或TKI+ICIs治疗，贯穿早-中-晚全程。系统/靶免治疗人群为肝功能Child-pugh A~B；CNLC IIb~IIIb。

慢乙肝-肝硬化-肝癌全程管理，诊疗方案不断丰富，包括抗炎保肝治疗、抗病毒治疗、抗肝硬化治疗、抗肿瘤治疗、其他治疗。

1、病毒性肝炎相关HCC抗病毒治疗策略

HBV相关HCC的I级专家推荐抗病毒药物包括：恩替卡韦（1A类证据）、富马酸替诺福韦酯（1A类证据）、丙酚替诺福韦（1A类证据）、艾米替诺福韦（1A类证据）。II级专家推荐抗病毒药物为干扰素（2A类证据）。HCV相关HCC的I级专家推荐抗病毒药物包括：直接抗病毒药物（DAAs）（1A类证据）和聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（1B类证据）。

2、HCC保肝利胆治疗策略选择

肝功能保护方面，I级专家推荐药物为异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽，多烯磷脂酰胆碱等；II级专家推荐药物为乌司他丁、硫普罗宁、联苯双酯和甘草酸二铵肠溶胶囊等。利胆方面，I级专家推荐药物为腺苷蛋氨酸，II级专家推荐药物为熊去氧胆酸、苦黄注射液、茵栀黄口服液等。

保肝药物的作用分类

（1）抗氧化类：抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力。代表药物为双环醇、水飞蓟素类。

（2）抗炎类：抗炎：抗炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏，抑制钙离子内流。代表药物异甘草酸镁注射液。

（3）修复肝细胞膜类：与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生。代表药物多烯磷脂酰胆碱。

（4）解毒类：参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复。代表药物为还原型谷胱甘肽、硫普罗宁。

（5）利胆类：促进胆汁酸转运，达到退黄、降酶的作用。代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸。

肝癌治疗导致的药物性肝损伤需要密切关注，激素或免疫抑制剂、抗肿瘤药[如分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）、化疗药、中草药]、抗感染药物、癌痛控制（如NSAIDS）、保健品、膳食补充剂等均可能导致药物性肝损伤。

在使用ICIs的患者中，＞90%的患者肝功能无损伤，肝功能损伤的患者比例占8%。ICIs抗肿瘤及可能肝损伤机制为：

1、ICIs诱导T细胞活化及浸润，发挥抗肿瘤作用，可致肝细胞免疫性损伤、坏死性炎症；

2、药物代谢所致肝毒性；

3、遗传因素：IMH（免疫介导的肝炎）发生发展中起着重要作用。

根据基于ICIs的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识，ICIs治疗的适应人群为：

1、具备良好的肝功能储备（肝功能Child-Pugh分级：A~B/≤7分；ECOG体力活动状态评分：0~1分；病毒性肝炎患者同时抗病毒治疗）；

2、无外科手术指征的晚期HCC；

3、甲状腺功能得到充分控制；

4、血液学（肝功能、凝血和肾功能）和脏器功能良好。

HCC患者应用分子靶向药物及/或联合ICIs治疗1周(1疗程）以上，出现以下≥2项可诊断肝细胞癌靶向药物及ICIs相关肝损伤：

1、出现发热、无力、恶心或周身不适等症状伴有肝脏生化学异常（包括ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、ALB等）；

2、经RUCAM量表评估，符合DILI诊断条件；

3、减量或停用分子靶向药物及/或ICIs肝损伤减轻；继续用药肝损伤进行性加重；或肝功能恢复后重启靶免治疗再次诱发肝损伤；

4、可伴有高血压、腹泻、免疫相关肺炎、心肌炎及胰腺炎等与TKIs和ICls药物治疗相关的多器官系统损害表现；

5、肝穿活组织学：符合药物性肝损伤或ICIs相关肝损伤特点。

不同ICIs所致免疫介导的肝炎（IMH）发生率不同，根据基于ICIs的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识，PD-1的IMH发生率为0.7~2.1%，PD-L1或标准剂量CTLA-4的IMH发生率为0.9~12%，CTLA-4/PD-1联合的IMH发生率为13%，高剂量CTLA-4的IMH发生率为16%。

1、明确靶向治疗的适应证和禁忌证

肝癌患者最主要、临床效果最好的治疗手段，当属肝癌切除手术、肝脏移植手术和消融手术等根治性治疗。对于中国肝癌的分期方案（CNLC）中的la-IIa期的早期肝癌病人[即体力活动状态（PS）0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数量＜3个且无影像学可见血管癌栓和肝外转移]而言，应该首选根治性治疗，不适合接受靶向治疗。

对于CNLC IV期的晚期肝癌病人（即PS评分3-4分或肝功能Child-Pugh C级）而言，应该首选肝移植或舒缓疗护或对症支持治疗，而非接受靶向治疗。肝癌较早且体力状态和肝功能尚可，肝癌过晚或体力状态和肝功能太差的病人，而非接受靶向治疗。

2、靶向药物的服用方式

目前肝癌病人常用的靶向药物多为抑制血管内皮生长因子受体为主的多靶点小分子受体-酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI），包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼及瑞戈非尼等。其中不同靶向药物的服用剂量和方法各有不同，应有所了解，以免服用方式错误而影响治疗。

3、靶免相关肝损伤的常规治疗

（一）停药

（1）及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

（2）下述标准是美国FDA在药物临床试验中建议的停药标准，出现下列情况之一建议考虑停药：

①血清ALT或AST>8×ULN；

②ALT/AST>5×ULN，持续2周；

③ALT/AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；

④ALT/AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛，发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多＞5%。

（二）药物治疗

（1）重型成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，临床越早应用效果越好，成人一般用法：50~150mg/kg/d，总疗程不低于3d；

（2）糖皮质激素应仅限于超敏或自身免疫征象明显，且停用靶向药后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者；

（3）异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤；

（4）轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸，腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型肝损伤有效。

4、肿瘤患者营养治疗

营养不良是终末期肝病患者并发症之一（肿瘤患者营养代谢-高能、高脂低糖），肿瘤患者机体能耗增加，正常机体能量供应不足。葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物，肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的20~30倍，糖酵解强度与肿瘤生长速度和侵袭性密切相关。癌症患者50%的能量应由脂质供能，荷瘤状态下尤其是进展期、终末期肿瘤患者，推荐高脂肪低碳水化合物的配方，二者比例可以达到1:1，甚至脂肪供能更多。

肿瘤患者营养治疗总原则：高能量、高蛋白、优质脂肪、适当碳水化合物。

（1）高能量：增加能量的摄入，减少体重的丧失。

（2）高蛋白：促进细胞与组织修复。

（3）优质脂肪：富含多不饱和脂肪酸(EPA)，防止体重减轻；提高免疫力。

（4）适当碳水化合物：提供能量和纤维。

1．肝癌准确分期及综合治疗是提高预后的前提；

2．基础肝病管理是综合治疗的重要组成部分；

3．抗病毒治疗及相关病因治疗能改善肝癌的预后；

4．合适的保肝及处理并发症可提高患者生存率；

5．营养治疗是完成肝癌综合治疗的保障。