前言
肝细胞癌（HCC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其高致死率使得寻找有效的治疗方法成为临床研究的重点。尤其对于中晚期肝癌患者，由于病情复杂、手术机会有限，非手术治疗策略显得尤为重要。其中，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）因其独特的优势已成为中晚期肝癌的首选治疗方法之一。然而，单一TACE治疗的局限性逐渐显现，其远期疗效仍不理想，复发和转移风险较高。
为进一步提升中晚期肝癌的治疗效果，近年来，TACE联合系统治疗（包括分子靶向治疗和免疫治疗）的研究逐渐增多。这种联合治疗模式旨在通过多途径、多靶点的综合干预，更有效地控制肿瘤生长，减少复发与转移，并延长患者的生存期。近期，西安交通大学第二附属医院贾晓黎教授分享“中晚期肝癌的TACE联合系统治疗”专题报告，特将精华内容整理成文，以飨读者。
当前，HCC治疗观念已发生深刻变革，从传统的单一手术模式全面转向集手术切除、消融技术、肝移植、TACE、靶向治疗、免疫治疗及系统治疗于一体的多维度、多学科综合治疗策略。这一转变在最新发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中得到了明确阐述，彰显了肝癌治疗领域对个体化、精准化及全面化治疗方案的重视与追求。
肝癌BCLC B期患者基数庞大且具有高度异质性，具有各不相同的临床特征、肝功能、体力活动状态、肿瘤负荷等，TACE治疗预后个体差异较大：客观缓解率为40%~80%，总体生存时间13~48个月不等。
相比2018版推荐的“单一临床分期——单一治疗推荐”，2022版巴塞罗那指南提出“治疗分期迁移”和“无法治疗进展”；根据《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）》，尤其在晚期肝癌中，联合治疗和MDT得到更多的推荐和重视。
肝癌治疗正从联合治疗方案中寻找中晚期HCC的最佳治疗方案。从最早的TACE雏形到1986年开始第一次TACE治疗后，TACE逐渐成为肝癌重要的治疗方式，引领了局部联合系统治疗的新模式。2021年国际多学科介入肿瘤学会（ISMIO）共识提出：对选定的早期或中期HCC患者，推荐TACE+局部治疗；而TACE+全身治疗可改善不可切除的HCC治疗的治疗结果。
2012年SPACE研究亚组分析：TACE联合索拉非尼较单索拉非尼在亚洲人群的生存获益更明显；2015年START研究表明：TACE联合索拉非尼治疗BCLC B期HCC，中位TTP达到13.6个月，3年生存率为86.1%；2019年TACTICS研究发现：TACE联合索拉非尼较单TACE，延长PFS 11.7个月，OS无改善，不良反应更多；2021年LAUNCH研究显示：TACE联合仑伐替尼较仑伐替尼单药，延长晚期HCC患者的mOS 6个月，mPFS延长4个月，ORR近乎2倍（54.1%）。多项研究证实，TACE联合靶向治疗优于单靶向和单TACE治疗。
TACE联合靶免是否可以实现“1+1+1>3”？
TACE可以引起肿瘤细胞坏死并释放肿瘤抗原，从而增强抗肿瘤免疫反应；形成局部亲血管环境，提高靶向药物的疗效；增强CD8+T细胞对肿瘤相关抗原（tumor-assocaited antigens，TAA）的免疫应答。免疫检查点抑制剂可阻断CTLA-4、PD-1，恢复免疫系统的抗肿瘤作用。
靶向药物可以改善肿瘤血管通透性，降低瘤内间质压力，改善药物输送，增强TACE疗效的治疗效果；靶向药物给药后，局部肿瘤血管趋于正常化，促进局部免疫细胞浸润，将免疫抑制的“冷瘤”转化为免疫原性的“热瘤”，增强了对免疫治疗的反应；TACE后的缺氧和HIF-1α激活导致VEGF水平激增导致肿瘤进展，在TACE之前或之后立即使用MTA（抗VEGF抑制剂）可减少TACE后的肿瘤进展；靶向药物的使用延长TACE疗程之间的间隔，从而保护肝功能。
CHANCE001研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2021年5月接受TACE+PD-(L)1阻断剂+MTT（联合组，n=376）或单纯TACE治疗（单药治疗组，n=450）的826名HCC患者，两组均以晚期疾病人群为主（65.8%和66.2%）。
结果显示，与单独TACE相比，TACE联合PD-(L)1抑制剂及MTT显著改善了中晚期HCC患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR，60.1% vs. 32.0%；P<0.001），同时具有可接受的安全性。
CHANCE2201研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2022年12月接受TACE+ICI+抗VEGF抗体/TKI（TACE-ICI-VEGF）或仅接受ICI+抗VEGF抗体/TKI（ICI-VEGF）的1244例晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯靶免治疗在晚期HCC中的疗效。
结果显示，TACE联合靶免治疗组的中位OS显著改善（22.6个月 vs. 15.9个月，P<0.0001）；中位PFS更长（9.9个月 vs. 7.4个月，P<0.0001）；观察到更高的ORR（41.2% vs. 22.9%，P<0.0001）；TACE联合靶免治疗组总体AE发生率更高（71.4% vs. 55.9%），但3-4级AE的发生率相似（21.9% vs. 17.9%）。
CHANCE2221研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2022年5月接受TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（联合治疗组）或单独使用TACE（单药治疗组）治疗的中期或晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯TACE治疗在中晚期HCC中的疗效。
结果显示，联合治疗组的中位OS、PFS和ORR显著高于单药治疗组[中位OS，24.1个月 vs. 15.7个月，p=0.008；中位PFS，13.5个月 vs. 7.7个月，p=0.003；ORR，59.5%（50/84） vs. 37.4%（55/147），p=0.002]。联合治疗组和单药治疗组的3级或4级不良事件发生率分别为16.7%和8.2%。
EMERALD-1研究：Ⅲ期，前瞻性、随机、对照研究，纳入不符合切除、消融或移植条件、无大血管浸润（MVI）或肝外扩散，且具有Child-pugh A或B期肝功能的616例HCC患者；比较度伐利尤单抗（Durva）+贝伐珠单抗（Bev）+TACE联合治疗与单独使用TACE，按1:1比例分组；A组（n=204）：Durva+Bev+TACE，B组（n=207）：Durva+TACE，C组（n=205）：单独接受TACE。
结果显示，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗改善中位PFS（15.0个月 vs. 8.2个月），降低疾病进展或死亡风险23%[风险比（HR）=0.77，95%可信区间（Cl）：0.61~0.98，P=0.032]，ORR高达43.6%（vs. 29.6%），获得更长TTP（22.0个月 vs. 10.0个月）；三联疗法显著延缓了疾病进展、带来了更长的高质量生存时间。3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为26.6%、6.5%和6.0%。度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的治疗方案相关AEs导致的死亡事件发生率为0%，而单纯TACE组为1.5%。
当前，实现TACE联合靶向和免疫治疗在HCC中的最大化获益，我们仍面临着多重挑战，包括耐药性问题、患者选择问题、治疗顺序和时机、药物间的相互作用、不良反应管理、成本效益、长期随访与监测的完善、个体化治疗策略等。解决这些问题需要进一步的研究、临床试验和多学科合作。
病例
黄某某，男，50岁。乙肝病史18年，未抗病毒治疗，8月前自觉乏力、纳差、腹部不适，就诊当地医院行超声及CT（图1）诊断肝硬化、肝癌。2023年3月就诊我院，肝穿刺病理报肝癌；AFP不高，CEA 10.7ng/ml；2023年3月22日第一次TACE（图2），给予TAF、仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗；2023年7月6日、10月16日分别行MRI普美显，肿瘤没有明显进展；2023年12月1日行上腹部增强CT，肿瘤没有明显进展，CEA 24.5ng/ml；2023年12月6日行第二次TACE（图3）；2024年1月31日复查增强CT，肿瘤无明显“快进快出”的表现，和之前相比碘油沉积明显增加（图4）。
图1-CT检查
图2-第一次TACE
图3-第二次TACE
病例
赵某某，男，51岁。否认既往肝病史，4个月前体检超声提示肝占位，无自觉不适；遂来我院，行腹部增强CT提示肝右叶占位，考虑恶性；肝内多发囊肿；查AFP不高，CA19-9 44.1ng/ml；2023年10月24日手术S4段切除；2023年11月27日术后TACE（图5）。
图5
经MDT，诊断为ICC，ⅢB期。2024年1月3日，开始GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗。随访至今肿瘤没有明显进展，肿瘤标志物全部正常。
总结
1
HCC的复杂性和各种治疗方法固有的局限性，全面管理HCC需要考虑多方面确定最佳治疗策略，探索新的治疗理念，追求新的见解和突破。
2
在多学科模式下HCC治疗前景发生了相当大的变化。TACE等局部治疗对早期HCC的传统手术方法提出了挑战。靶向和免疫药物开启了HCC治疗的新时代，全身治疗的进展速度改变了晚期HCC的传统方法，对局部治疗提出了新的挑战。HCC治疗的重点已经从仅仅选择合适的治疗方案发展到有效地结合不同的治疗方法。
3
尽管不断提出新的联合治疗策略，但其有效性需要通过更全面的临床研究来证实，以及对其相互作用机制和个性化给药的研究。
4
无论是在现在还是在可预见的未来，局部区域治疗在肝细胞癌的治疗中都发挥着不可或缺的作用，局部区域疗法与靶向疗法和免疫疗法的整合仍然是未来研究的主要焦点。确定局部区域治疗后整合其他治疗方法的最佳时机，预测疗效，确定适合不同治疗组合的患者群体，以及减轻与全身治疗相关的不良反应和耐药性等。
贾晓黎 教授
西安交通大学第二附属医院
医学博士、主任医师，研究生导师，西安交通大学第二附属医院感染科党支部书记、副主任
研究方向：肝癌及慢性肝病。擅长肝癌、重型肝炎，肝硬化及其并发症如消化道出血、肝性脑病、难治性腹水等，CRRT治疗肾综合征出血热、肝肾综合征；多种人工肝技术治疗急慢性肝功能衰竭；感染性疾病的临床诊治。
END
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