HBeAg阴性的慢乙肝（CHB）患者在停止接受核苷(酸)类似物(NUC)治疗后，仍能获得持续的病毒学应答，甚至HBsAg清除率显著高于继续NUC治疗的患者，表明了NUC停药的可行性，但也会导致较高的病毒学复发(VR)率。聚乙二醇干扰素α(PegIFN-α)治疗能够在有限的治疗时间内诱导长期的免疫控制。然而，PegIFN-α-2a对NUC停药后病毒学复发的影响尚不清楚。近期有研究评估了从NUC转换为PegIFN-α-2a治疗48周对VR和HBsAg清除率的影响，医脉通特此摘译，以供临床医生参考。
一、研究方法
这是一项多中心随机对照临床试验中，共计纳入180例接受NUC连续治疗≥2.5年且HBVDNA水平<60IU/mL的非肝硬化HBeAg阴性CHB患者，随机分配给予NUC停药（停药组，n=90）或PegIFN-α-2a治疗48周（IFN治疗组，n=90），并随访至96周。主要终点是截至96周的病毒学复发率。
二、研究结果
1. 患者基线特征
停药组和IFN治疗组的HBsAg中位数水平(log10IU/ml)分别为2.70和2.73。在68名患者中进行了HBV基因分型，B型和C型为最常见的基因型。
2. 主要结果
ITT分析显示，在第96周时，停药组患者累积VR率为53.6%，显著高于IFN治疗组的20.8%，P<0.0001。PP分析显示，在第96周时，停药组患者累积VR率为56.0%，显著高于IFN治疗组的20.8%，P<0.0001。（图1A、B）
图1 NUC停药后患者累积病毒学复发率
3. 次要研究结果
ITT分析显示，IFN治疗组在72周时的累积VR率显著低于停药组（13.0%vs.46.6%，P<0.0001）。分层分析显示，停药组的VR与基线HBsAg水平呈正相关（图2C）。IFN单药治疗组也观察到了类似但无统计学意义的趋势（图2D）。
ITT分析显示，IFN治疗组在第96周时VR患者比例显著低于第48周时停药组（17.8%vs.36.7%，P=0.007）（图2A）。PP分析结果一致（图2B）。
图2 病毒学复发或HBsAg清除的患者比例
IFN治疗组在第96周的累积临床复发率显著低于停药组（7.8%vs.20.9%，P=0.008）（图3A）。PP分析（图3B）和敏感性分析的结果一致。在VR患者中，两组在临床复发方面没有显著差异。
图3 NUC停药后患者累计临床复发率
4. HBsAg清除率
ITT分析显示，停药组和IFN治疗组的累计HBsAg清除率分别为9.0%和21.5%（图4A）。PP分析（图4B）和敏感性分析的结果一致。
ITT分析显示IFN治疗组在第96周时HBsAg清除的患者比例明显高于停药组在第48周时HBsAg清除的患者比例（18.9%vs.5.6%，P=0.01）（图2C）。PP分析结果一致（图2D）。
对于基线HBsAg水平<10IU/mL的患者，IFN治疗组100%(4/4)的患者和停药组50%(5/10)的患者实现HBsAg清除（图4C）。停药组中HBsAg水平>1000IU/mL的患者均未实现HBsAg清除。停药组中HBsAg清除患者的HBsAg水平显著低于IFN治疗组（P=0.027）（图4D）。IFN治疗组患者HBsAg水平下降≥1log10IU/mL的比例显著较高（图4E），且下降幅度在96周前更为显著（图4F）。此外，两组中未出现VR的患者HBsAg水平下降幅度均显著高于VR患者（图4G、H）。
图4 累计 HBsAg清除率
5. 安全性
随访期间，两组患者均未发生肝功能衰竭、肝功能失代偿、肝细胞癌或死亡等严重不良事件。未观察到胆红素水平>2mg/dL或凝血酶原时间延长的患者。停药组和IFN治疗组分别有4名(4.4%)和2名(2.2%)患者出现ALT升高>10×ULN。值得注意的是，所有患者在重新治疗后均达到ALT正常化。
三、研究结论
对于HBeAg阴性的CHB患者，从NUC转为PegIFN-α-2a治疗48周可显著降低病毒学复发率，且与仅停用NUC相比，可实现更高的HBsAg清除率。
参考文献：
Li F, Qu L, Liu Y, Wu X, Qi X, Wang J, Zhu H, Yang F, Shen Z, Guo Y, Zhang Y, Yu J, Mao R, Zhang Q, Zhang F, Chen L, Huang Y, Zhang X, Li Q, Zhang W, Zhang J. PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial. J Hepatol. 2024 Jul 31:S0168-8278(24)02426-7. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.019. Epub ahead of print. PMID: 39094743.
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