病例报告｜肝窦阻塞综合征成功诊治1例

肝窦阻塞综合征(HSOS)，又称肝小静脉闭塞病(HVOD)，是由于肝窦内皮细胞损伤导致肝窦流出道阻塞，从而引起肝内窦性门静脉高压^[1]。临床表现主要为腹水、肝区疼痛、肝肿大、消瘦和黄疸，易与失代偿期肝硬化、布加综合征等混淆^[2]，所以容易误诊。现对服用土三七致肝窦阻塞综合征1例患者进行报道，该患者进行抗凝治疗后预后较好。

1.病例资料

患者女性，55岁，主因“腹胀、尿黄7 d ”于2020年11月12日收入本科。7 d前患者自觉腹胀、尿黄，腹围较前增加，就诊于当地医院行相关检查发现存在腹水，不除外肝硬化，给予治疗(具体不详)后未见明显好转，遂就诊于本院。病程中无头晕、头痛，无发热、咳嗽、咳痰，无胸闷，有气短，无心悸、腹痛、腹泻，尿少，24 h尿量350~500 mL，大便正常，饮食睡眠尚可。既往：间断目黄30年，但未查过肝功能；甲状腺肿物(具体不详)切除20余年；高血压病史多年，最高血压140/90 mmHg，间断服用降压药；腰间盘突出病史，未系统诊治；30余天前因腰部疼痛、乏力，自行口服“土三七”15 d，5片/次，2~3次/d；无肝炎及家族史，无长期大量饮酒史。

入院时查体：皮肤、巩膜无黄染，心肺查体未见明显异常，无肝掌，颈部可见数枚蜘蛛痣，腹部略膨隆，腹式呼吸正常，未见肠胃蠕动波，无腹壁静脉曲张，腹软，右上腹部有压痛，无反跳痛，无肌紧张，未触及腹部包块，肝肿大，右肋下可触及，约右肋下5 cm，质韧，无结节，有压痛，肝颈静脉回流征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音4次/min，未及血管杂音，双下肢无水肿，余查体未见明显异常。

辅助检查：肝功能，AST 43.4 U/L，ALT 49.9 U/L，总蛋白48.3 g/L，白蛋白28.7 g/L，球蛋白19.6 g/L，总胆红素14.2 μmol/L，直接胆红素3.7 μmol/L，间接胆红素10.5 μmol/L；凝血常规，PT 14.6 s，INR 1.25，凝血酶原时间比值1.26，PTA 76%；血常规，PLT 87×10⁹/L。肝炎病原学阴性，铜蓝蛋白、免疫球蛋白G4、抗线粒体抗体M2、抗核抗体、肿瘤标志物等未见异常。肺部CT：考虑左肺下叶炎性小结节，右侧胸腔积液。肝胆胰多排CT平扫+三期增强(图1a、b)：肝脏形态改变，不除外慢性肝损伤所致，肝实质密度欠均匀，肝内静脉分支显示不清，考虑肝小静脉闭塞综合征可能，腹腔积液。腹部彩超：肝脏体积略增大，腹腔积液。门静脉彩超：门静脉压力增高，肝动脉代偿性增宽。下腔静脉彩超：下腔静脉肝后段受压。三条肝静脉彩超：未见异常。心脏彩超：心包腔微量积液。

入院后诊断为腹腔积液原因待查、低蛋白血症，暂时给予输注白蛋白、利尿及腹腔穿刺引流等治疗。腹水外观呈清亮淡黄色，腹水常规提示：蛋白29.73 g/L，雷氏试验阴性，红细胞总数200×10⁶/L，白细胞总数129×10⁶/L。治疗的同时积极寻找病因，本例患者入院30余天前曾因腰部疼痛有土三七服用史，后出现腹胀、腹围增加，腹水常规提示漏出液。肝胆胰增强CT提示肝内静脉分支显示不清，但肝静脉超声提示肝左中右静脉未见明显异常，高度警惕是否存在HSOS。为进一步明确诊断于12月7日行肝穿刺活检，病理结果提示：肝腺泡结构紊乱，肝小叶中央静脉周围Ⅲ带及Ⅱ带肝窦高度扩张及淤血，Ⅲ带大部分肝细胞萎缩、消失，Ⅱ带残留肝细胞肝板甚窄，肝细胞内见胆汁淤积，Masson染色可见中央静脉壁纤维化及局部窦周纤维化，汇管区未见明确界面炎及胆管破坏，个别汇管区扩张及轻度纤维化，间质内少许淋巴细胞浸润，结合病史符合肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(图2a)。

综上，结合患者口服土三七病史、症状、体征及辅助检查，确诊为HSOS。给予低分子肝素钙5000单位，1次/12 h，皮下注射，右旋糖酐40葡萄糖注射液500 mL，1次/d，间断补充白蛋白，利尿及对症支持治疗近1个月。治疗过程中患者腹水最初提示漏出液，后培养出唾液链球菌，抗感染治疗后复查腹水培养阴性，腹水消退后拔出腹腔引流管，但拔管4 d后腹水再次增长。该患者经低分子肝素钙抗凝及右旋糖酐改善循环治疗近1个月后，肝脏未缩小，白蛋白仍低，腹水退而复升，考虑效果不佳，进一步建议患者应用去纤苷，同时考虑行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)降低门静脉压力以及评估是否可行肝移植术，患者因经济原因拒绝并要求出院。

出院后口服利伐沙班，15 mg、1次/d，近3个月返院复查。查体：肝脏回缩至约右肋下2 cm，质软，移动性浊音阴性。实验室检查凝血常规：APTT 33.6 s；血常规：PLT 148×10⁹/L；肝功能：AST 44.5 U/L，ALT 45.0 U/L，GGT 187.2 U/L，ALP 140.3 U/L，总蛋白71.0 g/L，白蛋白44.8 g/L，球蛋白26.2 g/L，总胆红素12.8 μmol/L。肺CT：无胸腔积液。肝胆胰多排CT平扫+三期增强(图1c、d)：肝脏形态改变，不除外慢性肝损伤所致；肝左叶内侧段异常强化影，待除外血管瘤。腹部彩超：肝实质回声密集。门静脉彩超、下腔静脉彩超、三条肝静脉彩超、心脏彩超未见异常。因患者口服抗凝药物未行肝穿刺活检复查，为行肝穿刺给予停用利伐沙班。于停用利伐沙班20 d后复查肝功能：ALT 26.8 U/L，AST 20.7 U/L, GGT 62.7 U/L，ALP 83.7 U/L，总蛋白65.0 g/L，白蛋白40.2 g/L，球蛋白24.8 g/L，总胆红素11.2 μmol/L，直接胆红素2.1 μmol/L。复查肝穿刺结果显示：肝腺泡结构大致维持正常，肝细胞弥漫水样变性，局灶肝细胞气球样变性，散在肝细胞脂肪变性，局灶中央静脉周围弥漫纤维化，管壁水肿不规则，周围肝细胞内褐色色素颗粒沉积。局灶窦周纤维化(Masson染色)，并见较多中间型肝细胞位于Ⅲ带(CK7染色)，肝窦不规则扩张，Kupffer细胞吞噬色素颗粒，病理诊断符合肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病慢性期改变(图2b)。

2.讨论

HSOS是由各种原因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血性肝损伤和急性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病^[3]。在西方国家，HSOS通常与造血干细胞移植前大剂量化疗药物的预处理、实体瘤化疗以及肝移植后免疫抑制剂的应用有关^[4]。而在我国，HSOS多出现在误食含有吡咯烷类生物碱(PA)成分的药材中，中草药在中国广泛应用，许多中药含有PA，如土三七等^[5-6]。PA本身及其水解产物并无毒性，到达肝脏后脱氧形成吡咯样衍生物，与肝细胞中DNA/RNA等大分子结合从而影响蛋白质合成、抑制细胞分裂，进而对肝脏造成严重损伤。由于肝腺泡Ⅲ区含有丰富的CYP3A，而谷胱甘肽相对缺乏，因此此病主要以该区病变为主^[7]。临床表现为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝肿大等。

2017年《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017，南京)》^[3]提出了PA-HSOS诊断的“南京标准”：有明确服用含PA植物服用史，且符合以下3项或通过病理确诊，同时排除其他已知病因所致肝损伤：(1)腹胀和/或肝区疼痛、肝肿大和腹水；(2)血清总胆红素升高或其他肝功能异常；(3)典型的增强CT或MRI表现。此外，“南京标准”中也提出，明确的PA服用史结合典型的病理表现也可以诊断PA-HSOS。典型病理表现可表现为：肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血和肝细胞凝固性坏死。

据专家共识意见^[3]指出：对症支持治疗是吡咯烷类生物碱相关性HSOS的基础治疗，包括保肝、利尿及改善微循环等。在急性/亚急性期时排除禁忌证后应尽早给予抗凝治疗，首选药物为低分子肝素。去纤苷具有抗栓、抗炎活性，是目前唯一被证明有效的预防和治疗HSOS的药物，2014年欧洲药品管理局批准去纤苷用于治疗HSOS^[3, 8-10]，但由于去纤苷价格昂贵，且未在我国上市，所以使用并不广泛。和去纤苷相比，低分子肝素同样具有抗凝、抗栓、抗炎作用，用于治疗静脉血栓效果好且出血风险较小^[11]，且国内曾有低分子肝素治疗HSOS的报道^[12-13]。对于内科治疗效果不佳的患者，在平衡利弊后可考虑行TIPS控制顽固性腹水和门静脉高压，对于合并肝衰竭内科治疗无效的患者，可考虑行肝移植术。

本例患者有明确土三七服用史，出现腹胀、尿黄入院，肝功能及凝血等存在异常，影像学CT提示肝内静脉分支显示不清，考虑HVOD可能，病理活检提示符合HSOS/HVOD，综上情况符合“南京标准”，可明确诊断为吡咯生物碱相关HSOS。本例患者经低分子肝素钙抗凝、右旋糖酐注射液改善循环治疗1个月后未见明显好转，治疗过程中腹水反复，患者因经济原因未行TIPS及肝移植等治疗，后继续予以利伐沙班治疗近3个月后症状明显好转，影像学复查无腹腔积液，且肝内静脉未见异常，复查肝穿刺结果提示病变转为慢性期。结合患者的治疗过程及复查结果，考虑患者经过足够疗程的抗凝治疗后病情好转，且预后较好。

由于我国是一个中草药大国，很多中草药成分不明确，易食用致HSOS药物。该病例具有代表性，总结如下经验及教训：(1)对于某些不认为土三七是药物或不清楚是否已服用此类药物的患者，应详细采集病史；(2)对于影像学提示HSOS，但肝静脉彩超不典型的患者，不应轻易除外；(3)尽管抗凝治疗效果有限，但对于部分患者疗程足够时仍能达到满意的效果；(4)在安全的前提下动态肝穿刺。所以对于无基础疾病出现腹胀、腹腔积液的患者，要进行详细的病史采集，必要时行肝穿刺活检明确诊断，以进行尽早地治疗。