《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:117-152.]俄罗斯莫斯科N.N. Burdenko National Medical Research Centre of Neurosurgery的Sergey Gorelyshev , Olga Medvedeva , Nadezhda Mazerkina ,等撰写的《儿童和成人髓母细胞瘤。Medulloblastomas in Pediatric and Adults》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_5.）。
髓母细胞瘤是小脑的原发性恶性胚胎肿瘤，是儿童时期最常见的恶性肿瘤，占儿童中枢神经系统肿瘤的25%，但在成人中极为罕见。尽管髓母细胞瘤是人类最恶性的肿瘤之一，但值得注意的是，我们对肿瘤发生的认识和真正治疗方法的发展取得了很大的突破。
手术治疗的主要目的是在神经功能损害最小的情况下最大限度地切除肿瘤，以减少体积，切除肿瘤组织，进行活检，恢复脑脊液流动。手术技术(使用显微镜、超声吸引)、麻醉学和重症监护的进步显著降低了手术死亡率，增加了肿瘤切除的根治性。在大多数研究中，术后死亡率低于1%，而据报道神经系统并发症在5-10%之间。放疗是3岁以上患者的主要治疗方法，可显著提高无复发生存率。然而，没有全身化疗的放射治疗导致有全身转移的高风险。在化疗的作用得到统计证实后，世界各地对不同化疗方案的最佳组合的研究继续进行。目前，80%的患者已经可以治愈，但患者的长期生活质量仍然很低，这取决于内分泌、认知、神经、耳神经等多方面的因素。
因此，神经肿瘤学发展的主要战略目标是减少中枢神经系统放射治疗的剂量，国际研究的主要任务是优化现有方案，并基于分子遗传学研究开发根本的新方案，以提高生活质量。
5.1背景与流行病学
5.1.1历史背景
髓母细胞瘤的治疗历史可以追溯到(公元130-200年)Pergamum的Galen的著作，他通过描述了一系列动物解剖，暴露了小脑和第四脑室，并确定了它们的功能。意大利医生和解剖学家Andreas Vesalius(1514-1564)描述了大脑和后颅窝的详细解剖结构，并提供了出色的解剖插图，尽管他只确定了9对颅神经，而不是12对(Vesalius et al. 1543)(图5.1)。Thomas Willis (1621-1675) (Willis 1973)、Humphrey Ridley(1653-1708)等人的作品描述了对后颅窝的更准确解剖。法国解剖学家fqd 'azyr (1748-1794) (Vicqd 'azyr 1786)是第一个用水彩画发表现代后颅窝解剖图的人。
图5.1脑干图勾勒出第四脑室底部、丘和丘脑下部的，这是这一时期令人惊叹的解剖细节!
1879年，苏格兰人William Macewan进行了第一例小儿后颅窝手术。他采用“整洁钻孔法（antiseptic trepanation）”成功切除了4例儿童后颅窝肿瘤，其中1例死亡。Fedor Krause(1857-1937)描述了小脑上-幕下通路(1926)和小脑-脑桥角通路(尽管31例患者中有26例死亡)，Thierry de Martel(1875-1940)提出了患者手术时的坐姿，并为此开发了一种特殊的椅子。第一例成功的小儿髓母细胞瘤手术是由Harvey W. Cushing(1869-1939)完成的。1930年，他发表了一篇关于儿童髓母细胞瘤手术治疗的专文(Cushing 1930)。他认为切除这些肿瘤是不可能的，建议进行脑部减压、活检、治疗脑积水等。然而，激进的切除后颅窝星形细胞瘤，死亡率仅为15%。
Walter E. Dandy(1886-1946)提倡更为激进的方法。即使以神经系统并发症为牺牲，他坚持完全切除。他进行了大约2000次后颅窝手术(Dandy 1945)，引入了脑室造影，建议监测电解质，并特别注意术后气道通畅。
1946年，A. A. Arendt教授在莫斯科创建了世界上最早的儿科神经外科专科之一，到50年代末，有600多名后颅窝肿瘤患者接受了手术，髓母细胞瘤联合治疗的中位生存率超过3年。在20世纪中期，仅接受局部放疗的患者，5年生存率约为5%。在上世纪60年代，随着对整个脊髓进行放射治疗的引入，存活率提高到了25%。在70 - 80年代，过渡到36 Gy剂量的颅脑脊柱照射和54-56 Gy的后颅窝推量辐射，导致5年无复发生存率提高到50-60%。此外，随着化疗的引入，RFS率达到70-80% 然而，很明显，相当数量的幸存者患有严重的并发症，包括认知缺陷、听力损失、继发性肿瘤、生长迟缓和其他内分泌紊乱，这导致他们的生活质量显著下降。因此，开发了新的策略来提高生存率，同时减少长期毒性。
本章基于最近在莫斯科Burdenko神经外科中心进行的一项大型髓母细胞瘤研究。
5.1.2流行病学和证候学
髓母细胞瘤是小脑的原发恶性胚胎肿瘤，是儿童时期最常见的恶性肿瘤，占儿童所有中枢神经系统肿瘤的12-25%，但在成人中极为罕见，仅占成年中枢神经系统肿瘤的0.4-1% 。
许多综合征与髓母细胞瘤的风险增加有关，包括:
Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征），作者于1960年首次描述，是一种常染色体显性遗传病，其特征是精神运动发育受损，易患基底细胞癌、颌囊肿和其他骨异常、横纹肌肉瘤和髓母细胞瘤。在这种综合征中，9号染色体上的PTCH1基因发生突变，这是SHH信号通路的一部分，由于突变破坏了SHH级联，PTCH功能丧失。
Li-Fraumeni综合征的特点是发生肿瘤(如肉瘤、乳腺癌、胶质瘤、髓母细胞瘤、白血病)的风险增加，并与TP53抑制基因17p位点突变有关。任何有几个不同恶性肿瘤病例的家庭都应该检测该基因是否存在突变。
Turcot综合征（胶质瘤息肉病综合征）导致先天性畸形、结肠息肉和癌症的倾向增加，以及发生髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤的风险增加。该综合征与APC基因突变有关，APC基因是WNT信号通路的抑制剂。APC与β-连环蛋白形成蛋白质复合物，激活WNT通路导致β-连环蛋白降解减少。
5.2遗传学、免疫学和分子生物学
为了验证髓母细胞瘤的诊断，免疫组织化学研究使用靶向突触素、神经元特异性烯醇化酶和胶质纤维酸蛋白(GFAP)的抗体[ antibodies targeting synaptophysin, neuronspecific enolase, and glio-fibrillar acid protein (GFAP). ]进行。因此，为了排除肿瘤的转移性，将靶向细胞角蛋白7和细胞角蛋白20，而通过靶向一般白细胞抗原，淋巴瘤细胞和b细胞前体CD10的标记物和b细胞CD20的标记物，可以排除淋巴瘤。AT/RT与髓母细胞瘤可通过分子方法进行鉴别，因为它们大多存在22号染色体上hSNF5/INI1 (AntiBAF47)基因的突变或缺失。目前，金标准是检测INI1的免疫组织化学研究。
所有髓母细胞瘤均表现为神经元分化(突触素和神经元特异性烯醇化酶阳性表达)，常检测到局灶性GFAP表达。在所有病例中，检测到BAF47的总核表达，这表明INI1基因不存在缺失。
2010年，在波士顿举行的一次国际会议决定确定髓母细胞瘤的四个分子遗传组，它们在人口统计学参数、基因突变、激活途径和临床结果方面不同:WNT、SHH、3组和4组。
为了对髓母细胞瘤进行分子遗传分类，可以使用Northcott R. A提出的“四抗体（four antibodies）”方法进行免疫组织化学研究。为此，使用以下抗体:(1)SFRP1作为SHH组的标记物，(2)β-catenin（连环蛋白）用于WNT组，(3)KCNA1用于D组，(4)NPR3用于C组。
5.2.1 WNT组
WNT组髓母细胞瘤约占所有髓母细胞瘤的5-10%。由于编码β-catenin的基因发生体细胞突变，WNT信号通路被激活，导致其在细胞核中积累，随后转录与增殖相关的基因，部分患者可出现Turcot综合征的临床表现(见上文)。这个群体通常包括年龄较大的儿童。组织学上，它们大多是经典的，很少转移(表5.1)。尽管没有提出靶向治疗，但预后非常好，生存率高达90%，这为减轻辅助治疗提供了前景。
表5.1髓母细胞瘤亚组的比较特征。
5.2.2 SHH组
大多数SHH组患者在SHH信号通路的几个基因(PTCH1, SUFU, SMO)中的一个存在体细胞突变，这在一些患者中可导致Gorlin综合征的临床表现(见上文)。这些肿瘤大多为结缔组织增生或结节性增加，但也有典型的形式，而大细胞或间变性肿瘤最为罕见。许多患者在诊断时没有转移，年龄分布有两个高峰，婴儿和幼儿为最高峰，成人患者为第二高峰。SHH组幼儿促纤维增生型髓母细胞瘤和广泛结节型髓母细胞瘤预后良好（The prognosis in young children of the SHH group with desmoplastic medulloblastomas and medulloblastomas with increased nodularity is good），因此该组也是降低辅助治疗强度的候选者。这组患者的第二种治疗方法是使用各种SHH信号通路抑制剂进行靶向治疗，例如LDE-225/Erismodegib (索尼吉布)，或GDC-0449/Vismodegib (维莫德吉)。
5.2.3第3组
这一群体只出现在幼儿中，很少出现在青少年中，也从未出现在成年人中，而男孩比女孩更容易受到影响。这是最具进袭性的一组，转移的频率很高。这个群体的结果最差。虽然可能出现大细胞和间变性髓母细胞瘤，但该组中最常见的组织学类型是经典髓母细胞瘤，其基因组极不稳定，DNA结构发生大量变化。最典型的分子遗传学表现是MYC扩增。MYC信号通路和TGF-β信号通路可能是未来药物治疗的候选者。
5.2.4第4组
这一组是研究最少的，包括髓母细胞瘤，发生在任何年龄，有或没有转移，预后平均。根据现有资料，原发性转移病灶患者的5年总生存率为70%。通常脑干会受到侵袭。未来对基因表达和甲基化谱的鉴定将允许将这一群体划分为亚群。最常见的染色体畸变是同染色体17q，但其预后价值尚未得到证实。目前，各种研究人员已经在每个亚组中发现了髓母细胞瘤的其他分子遗传变异，这些变异具有各自的临床特征(表5.1)。此外，对髓母细胞瘤的生物学研究可以基于其他生物学水平的研究，如表观基因组学和microRNA调控研究。
5.3组织病理学和形态学
目前，髓母细胞瘤（MB）有4种组织学类型。典型的MB(65%)表现为密集排列的细胞，核质比高，细胞核圆润深染。经常显露出霍默-赖特菊形团（Homer-Wright rosettes ）(图5.2)。结缔组织增生/结节性（Desmoplastic/nodular ）MB(7%)表现为大的苍白区，这是成熟的区域，核质比降低。这些区域被密集排列的细胞包围，具有高有丝分裂率和高细胞性。广泛结节性(3%)MB不同于具有更明显小叶结构的促纤维增生（ MB with extensive nodularity (3%) differs from desmoplastic with a more pronounced lobular structure）。它在婴儿中更为常见，并与较好的预后相关。大细胞/间变性MB的特征是单核细胞具有大而圆的液泡状细胞核。这种细胞的群或层与表达核多形性的具有不同形态的细胞交替存在。这种形态模式被称为间变性。根据2007年WHO的分类，主要的组织学变异见图5.2。
图5.2 a 典型;b促纤维增生/结节;C广泛结节;D大细胞/间变性。
髓母细胞瘤应与另一种胚胎肿瘤——不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(AT/RT)鉴别。AT/RT是一种恶性的胚胎肿瘤，在光镜下可能包含与髓母细胞瘤难以区分的小蓝色细胞区。对大片段的分析显示出不同的分化，显示出大的横纹肌样细胞具有含有包涵体的嗜酸性细胞质(图5.3)。这些肿瘤预后很差。
图5.3髓母细胞瘤的鉴别诊断:AT/RT。
另一种必须与髓母细胞瘤鉴别的组织学变异是具有丰富的神经堆和真菊形团的胚胎性肿瘤(ETANTR -胚胎性肿瘤，具有丰富的神经丛和真菊形团（abundant neuropile and true rosettes)(图5.4)。
图5.4髓母细胞瘤的鉴别诊断:胚胎肿瘤伴丰富的神经丛和真菊形团(ETANTR)(个人资料)
5.4放射影像学特征
在髓母细胞瘤的诊断中，最常用的两种诊断方法是CT和MRI。在典型病例中，髓母细胞瘤在CT上被定义为圆形或椭圆形的结节，密度轻微或中度增加(图5.5)。CT资料显示肿瘤边缘相对清晰，常可见病灶周围低密度区，表现为小脑病灶周围水肿。CT上发现髓母细胞瘤结构钙化的病例不超过5-20%，通常以小块形式出现。在增强CT上，大多数患者(高达90%)的髓母细胞瘤表现为高密度病变(图5.6)。
髓母细胞瘤的神经影像学选择方法是平扫和增强对比的脑MRI，这使我们能够确定肿瘤的位置和存在的颅脑脊髓转移。80%的髓母细胞瘤的特征是信号不均匀，在T1模式下信号从轻微减少到中度增加(图5.8)。在T2断层扫描上，肿瘤也具有异质结构，具有从低信号到高信号的磁共振信号变化相当大（图5.7和5.9）。有时在T2模式下，肿瘤出血的征象被检测为磁共振低信号区域(图5.7)。
图5.5髓母细胞瘤平扫CT扫描。肿瘤密度增高，结构均匀。
图5.6静脉增强CT。由于囊性碎片，肿瘤的结构有一定的异质性。
图5.8平扫T1模式MRI显示肿瘤实性部分磁共振信号减弱。
图5.9 T2模式MRI:不均匀信号，肿瘤表现为不均匀结构(同一患者)。
通过静脉注射对比剂，在大多数情况下，髓母细胞瘤的对比增强是不均匀的，较少的情况是均匀的(图5.10)。结节型髓母细胞瘤的增强通常是均匀的，而促纤维组织增生型的强化则是不均匀的，但对比增强与髓母细胞瘤的组织学亚型没有明确的依赖关系。我们需要注意的是，部分肿瘤可能没有积累对比剂，与脑组织保持等信号，这在MRI分析和计划手术策略时需要特别注意。MRI可以非常准确地评估肿瘤与周围组织的关系，显示第四脑室受压，以及肿瘤在第四脑室以外的扩散，但它不能确定肿瘤是否浸润到菱形窝底。柔脑膜转移最常见于腰骶和胸段，在T1增强模式下更容易被发现(图5.11)。
图5.10. T1增强MRI。对比剂在肿瘤间质中密集而均匀地积聚。MB上极囊肿未见对比剂(同一患者)。
图5.11 T1 MRI对比图。转移到脊髓和后颅窝的蛛网膜下腔。
5.4.1局部解剖（Topography）
从MRI数据可以非常准确地确定肿瘤的地形，从而可以选择最合适的手术入路。
在轴位扫描上，可以评估肿瘤与蚓部和小脑半球的关系。在大多数患者中，肿瘤位于中线和第四脑室(80%)(图5.7和5.9)。较少见的是，肿瘤局限于小脑半球(17%)，不穿透第四脑室(图5.12)。在极少数情况下，肿瘤主要发生在小脑桥脑角区域(3%)(图5.13)。
图5.12右小脑半球髓母细胞瘤。T2 MRI，轴位扫描。肿瘤具有磁共振高信号，左侧腹侧有囊性成分。
图5.13右桥小脑角髓母细胞瘤。CT及CE显示实性结节周围肿瘤伴大囊肿。
矢状位MRI扫描可以确定肿瘤的近端延伸并计划手术，适当的头部前倾，以便术中进入肿瘤的上部，并确定肿瘤与脑干的关系。肿瘤可完全位于第四脑室腔内(图5.15)，向椎管扩散，有时可达C3水平(图5.16)，也可扩散至脑干腹侧面(图5.17)，这对手术干预策略有重要影响。
图5.14蚓部髓母细胞瘤。MRI显示多结节肿瘤，对比增强明显。
图5.15 T1 MRI矢状位扫描。第四脑室腔内肿瘤呈不均匀增强。
在一些患者中，肿瘤可能具有等密度部分，这给手术切除带来了困难。为此，不仅需要评估T1和T2-MRI模式，还需要分析T2-FLAIR和DWI模式。
图5.16 T1 MRI伴CE，矢状位显示肿瘤延伸至椎管。
图5.17 T2 MRI，轴位扫描显示肿瘤穿透至脑干腹侧。
5.5临床表现
大多数儿童的首发表现为颅内压升高(65%)、孤立性呕吐(21%)、共济失调(8%)；手术时主要症状为共济失调、呕吐、头痛(表5.2)。尽管在诊断时约有50%的患者有转移性疾病，但临床表现极为罕见。大多数情况下，儿童髓母细胞瘤位于小脑半球的中线——蚓部和第四脑室(80%)，而小脑半球的会少得多。
表5.2临床检查时髓母细胞瘤症状出现频率(个人资料)。
5.6治疗方法
5.6.1手术干预
手术治疗的主要目的是在神经功能损害最小的情况下最大限度地切除肿瘤，以减少体积，切除肿瘤组织，进行活检，恢复脑脊液流动。手术台上患者的两个体位可用于切除髓母细胞瘤,每个体位都有一些优点和缺点。
坐姿可以进行更彻底的止血，因此，神经外科医生可以在干燥的地方工作。从伤口流出的液体允许用生理盐水溶液对手术区进行充分的冲洗。此外，它在解剖结构上提供了更好的手术定位，便于麻醉师接近气管内管、心脏和患者的手，提高了自由的膈肌呼吸，并且在术中刺激颅神经时，可以检查面部肌肉的反应。坐位时的组织剥离可严格在中线处进行。另一方面，坐姿的缺点是空气栓塞的可能性，血压不稳定(包括低血压)，术中动脉和静脉压低导致灌注压降低，舌和声门下间隙水肿(edema of the tongue and subglottic space )。坐姿的主要危险是患空气栓塞的风险增加。在25-70%的患者中检测到空气栓塞，然而，血流动力学显著后果的发生频率要低得多。在大多数情况下，成功避免严重并发症是可能的。诊断静脉系统的空气栓塞，应采用人工通气的低通气方式，同时采用心前多普勒超声检查，这是检测空气栓塞最敏感的方法。为了防止空气栓塞，有必要用蜡彻底涂抹枕骨。在出现空气栓塞的最初症状时，神经外科医生应紧急止血，然后，应迅速但彻底地用浸泡在盐水溶液中的棉垫填塞(“水填塞”伤口)。俯卧位没有这些并发症，但在这种情况下，外科医生处理的是一个“倒置”的解剖图像，手术过程中的血液流入第三脑室，在那里它不能再被提取。用棉花堵塞渡槽通常是无效的。俯卧位对6个月以下的儿童是有用的，因为在这个年龄使用刚性(甚至软的)头部固定系统可能是有害的(图5.18)。枕骨开颅术是治疗后窝肿瘤的金标准。当肿瘤位于第四脑室腔内时(图5.15)，行正中入路。然后，通过抬高小脑扁桃体来估计肿瘤与IV脑室底部的关系(图5.19)，然后，通过Magendie孔（第四脑室孔）进入，或经膜髓帆入路（ telo-velar approach ）。如果肿瘤粘连紧密或浸润至脑室底(图5.20)，建议从上背极开始（from the upper-dorsal pole）切除肿瘤。
图5.18手术台上俯卧位图。
图5.19用薄压板通过小脑扁桃体的扩散强制检查肿瘤与IV脑室底的关系。1,2 -左右小脑
扁桃体，3-蚓部，4-肿瘤，5-脑干，6-左PICA。
图5.20肿瘤浸润第四脑室底下半部分。1-PICA，2-肿瘤，3-迷走三角区，4-脊髓
图5.21 经膜髓帆入路（ telo-velar approach ）
经膜髓帆入路(图5.21)，小脑杏仁核和PICA侧方位移，暴露下髓帆和四脑室脉络膜组织的尾侧表面，形成第四脑室顶部的下部（exposing the caudal surface of the velum medullary inferior and tela-choroidea, which forms the lower part of the roof of the IV ventricle ）。对脉络膜丛和下髓帆进行电凝和剥离，可以进入第四脑室底至Sylvian导水管(Coagulation and dissection of the choroid plexus and the velum medullary inferior gives access to the floor of the IV ventricle up to the Sylvian aqueduct)。
当肿瘤向枕骨孔下方扩散时(图5.16)，可切除寰椎后弓（arcus posterior atlantis）。需要特别注意小脑后下动脉(PICA)的位置，其分支经常包含在肿瘤组织中(图5.22)。当肿瘤位于小脑半球时(图5.12)，采用旁入路，经小脑半球上方的枕骨进行开颅。超声可以确定最合适的皮质切口位置。
手术中最困难的阶段之一是切除位于小脑-桥脑角(图5.13)和延髓腹外侧部分(图5.17)的肿瘤部分。在这种情况下，建议采用乙状窦后枕下入路。在小脑角解剖肿瘤时，应进行颅神经的神经生理监测，包括面神经的识别。
对于位于小脑蚓部的大肿瘤(图5.14)，可通过小脑蚓部的中间三分之一行手术入路(图5.24)。然而，在大多数情况下，通过Magendie孔切除肿瘤的创伤较小。有必要避免解剖下蚓部，因为，首先，这是血液供应最多的区域，其次，根据一些作者，下蚓部的损伤与缄默症的发展有关。在大多数患者中，存在静脉室底浸润，浸润区域的操作只能使用超声吸引器进行，不包括任何牵引。特别是，脑室底广泛浸润发生在分流病人身上
系统插入时间在术前2周以上。即使在这么短的时间内，几乎整个IV脑室都可能被浸润，这使得手术更加困难，并增加了并发症的风险。同时，严格禁止切除肿瘤深度超过脑干表面的部位，因为这充满了严重的神经后果——双侧损伤六、七神经，甚至更严重的后果(Micheal and James 2006)。浸润区应留下1 ~ 2mm厚的肿瘤粉红色薄层(图5.26)。值得注意的是，MRI有助于确定肿瘤相对于周围脑结构的精确定位，但不能提供肿瘤浸润第四脑室底的信息(图5.25)。
显微手术切除肿瘤时使用内镜辅助提供了更好的手术视野照明、放大、环顾四周的能力，因此，更激进和更安全的移除(图5.20,5.22和5.23)。
图5.22小脑后下动脉在延髓外侧绕圈，然后进入肿瘤浸润干。
图5.23 CPA神经。术中照片(内窥镜角度45°)。脑干侧面图。
图5.24蚓部肿大(小脑蚓部肿瘤)。
图5.25第四脑室腔肿瘤GTR(基底未浸润)。
图5.26右半第四脑室底浸润区
5.6.1.1并发症发生率
手术并发症包括肿瘤基质出血、PICA分支动脉出血、空气栓塞、术中血流动力学障碍、小脑和凸面静脉破裂、颅腔积气、枕窦和圆窦出血。（bleeding from the tumor stroma, arterial bleeding from the branches of the PICA, air embolism, hemodynamic disorders during surgery, rupture of the cerebellar and convexity veins, pneumocephalus, and bleeding from the occipital and circular sinus）。
术后并发症通常包括神经障碍增加、切除肿瘤床血肿形成、无菌性脑膜炎、颅颈连接不稳定、脑脊液通路感染和吸收性脑积水（Complications in the postoperative period usually include an increase of neurological deficit, the formation of a hematoma in the bed of the removed tumor, aseptic meningitis, craniocervical instability, infection of the CSF pathways, and a resorptive hydrocephalus.）。
手术技术的进步(使用显微镜，超声吸引)，麻醉学，重症监护显著降低了手术死亡率并增加了肿瘤切除的根治性。自上世纪70-80年代以来，大多数研究报道术后死亡率低于1%。
一般来说，现代后颅窝手术效果良好，神经系统并发症占5-10%。
儿童髓母细胞瘤切除后有两种可能的神经系统结果:
第一组包括术前临床表现为脑积水、共济失调、延髓障碍（bulbar disorders）、面-神经麻痹的患者。所有这些症状大多在手术后消退，可能是由于大脑结构(干、小脑、颅神经)的减压，最终在长期内消退。
第二组是由于手术干预导致术后症状加重的患者。这些患者代表了一小部分患者(约20%)，其术后严重期症状消退得更慢。
因此，在所有患者中延髓障碍和面神经麻痹保持稳定，在1/3的患者中锥体障碍（pyramidal disorders）没有改善。
因此，从长期来看，术前症状(由肿瘤引起)消退，而术后症状(由外科医生的行为引起)消退要慢得多。长期出现新的神经系统症状可能与辅助治疗的神经毒性作用有关。
需要特别考虑的是缄默症（mutism），根据Tonn恰当的表述，这是21世纪神经外科医生的“瘟疫”，在7-30%接受后窝手术的儿童中发现了缄默症。缄默症不会立即出现，但在手术后1-3天出现，一半的患者没有任何神经功能障碍。
缄默症表现为语言产生、活动减少、情绪不稳定、接触有限和睡眠障碍。80%的患者在术后1-2个月内会出现缄默症现象(Mutism phenomena)。
许多神经外科医生试图了解这种现象的原因，但它仍然是神秘的。危险因素包括大于5cm的大肿瘤、IV室底浸润和小脑蚓部分离(Risk factors include a large tumor size of more than 5 cm , infiltration of the IV ventricular floor, and dissection of the cerebellar vermis)。存在几种基于齿状丘脑皮质束损伤、右侧小脑丘脑皮质束局部损伤，和网状结构形成的理论，(Several theories exist based on the damage to the dentate-thalamocortical tracts, local damage to the right cerebello-thalamo-cortical tract and reticular formation，但均未得到证实。
根据我们的资料，存在的脑积水和颅神经麻痹是重要的危险因素。术中危险因素中，小脑蚓部剥离、手术入路、肿瘤切除的根治性、血流动力学障碍、甚至IV室底浸润程度均不显著。同时，有转移的患者患缄默症的风险显著增加。人们认为，缄默症的先兆可能是术前发现的语言障碍(自发言语产生减少、流利、语法紊乱等)。
目前，缄默症被视为一种更广泛的现象的一部分，称为后颅窝综合征。上述典型的缄默症“核心”在这些患者中有“延伸”，表现为神经心理、语言和运动障碍(图5.27)。
图5.27儿童后窝肿瘤手术后的症状谱。
5.6.1.2脑积水
在大量后窝肿瘤患者中，存在梗阻性脑积水的症状(80%)。然而，在大多数情况下，术前分流是不必要的，因为皮质类固醇的使用可以将颅内压降低到足以在第二天进行手术的水平。在失代偿(昏睡、心动过缓、呼吸障碍)的情况下，植入脑室外引流就足够了。
此外，由于肿瘤与菱形窝表面之间的液体“枕”消失，术前植入脑室-腹膜分流术导致IV脑室底广泛浸润。
ETV在一些诊所被用作肿瘤手术前脑积水的替代治疗方法。然而，人们应该记住，由于躯干移位，基底动脉和斜坡之间的空间可能太窄，无法进行该手术。
目前，对于髓母细胞瘤患者术后脑积水的最佳治疗方法尚无共识。如果脑脊液通路畅通，则可能是由于手术后脑脊液中存在血液而发生的交际性脑积水，或可能与颅脊髓转移有关。在我们的患者中，只有10%的患者需要VPS，因此我们认为没有理由在手术前为所有患者插入分流装置。
综上所述，值得注意的是，文献中反复提到的肿瘤转移腹腔的可能性，在我们的实践中从未发现过。
5.6.2化疗和放疗
对于髓母细胞瘤的治疗，提出了许多不同的方案(表5.4、5.5和5.6)。目前，有几种治疗儿童髓母细胞瘤的方案(HIT MED 2014 V. 4–2017; PNET 5 MB; SJMB12,2等)(表5.3)。
表5.3髓母细胞瘤治疗结果的危险因素。
表5.4结果:3岁以上儿童高危髓母细胞瘤的治疗结果。
表5.5。3岁以上儿童标准风险髓母细胞瘤治疗方案特点的比较。
表5.5.3岁以上儿童标准风险MB治疗方案特点的比较。
治疗方案取决于患者的年龄、是否存在转移、肿瘤切除的根治性以及髓母细胞瘤的组织学和分子类型(图5.28、5.29、5.30和5.31)。
图5.28 RFS对肿瘤根治性切除的依赖性。蓝线- GTR，红线-残留>1.5平方厘米(个人资料).
图5.29 RFS与转移灶存在的依赖关系。蓝线M0，红线M2 -M3。(个人资料)
图5.30 RFS与髓母细胞瘤组织学类型的关系。绿线-促纤维组织增生，蓝线-典型，红线-大细胞/间变性
图5.31 RFS对髓母细胞瘤分子遗传群的依赖性(个人资料)。
在尽可能安全切除肿瘤后的3岁以下儿童(高危疾病)，在24-48小时内进行对照MRI检查，如果检测到明显的残留肿瘤，则进行二次手术(HIT MED 2014 V. 4-2017)。然后，使用SKK方案进行化疗:1周期环磷酰胺/长春新碱，然后2周期高剂量甲氨蝶呤/长春新碱，然后卡铂/依托泊苷。对于DMB/MBEN患者，甲氨蝶呤是通过脑室内给药的，因为LCA/CMB患者需要颅脑脊髓照射以及随后的毒素和晚期效应的可能性更高。由于有积极的效果(CR/PR)，我们进行了一个改良的SKK疗程(环磷酰胺/长春新碱卡铂/依托泊苷)，不需要脑室内给药甲氨蝶呤。
在没有效果(SD/PD)的情况下，如果儿童达到1.5岁，则在随后的放疗中进行二次手术。如果没有，维持化疗(顺铂/洛莫司汀/长春新碱)给药至1.5岁，然后进行放疗。这些幼儿的颅脑脊髓照射(CSI)剂量为24.0 Gy +后颅窝推量30.6 Gy(总54.6 Gy)和转移推量25.2 Gy(图5.32和5.33)。
图5.32髓母细胞瘤的现代治疗策略。
图5.33 4岁以下儿童髓母细胞瘤治疗策略(HIT MED 2014 v.4-2017)
在年龄较长的儿童和成人(4-21岁)中，治疗策略取决于肿瘤切除的根治性和存在的转移。因此，在GTR和没有转移(标准风险)的病例中，CSI在24 Gy的减少剂量下进行，后颅窝增加30 Gy(最高总剂量为54 Gy)。在脑脊液中存在肿瘤细胞(M1)或残留肿瘤(1.5 cm2)(高风险)时，以标准剂量35Gy进行辐射，后颅窝推量20Gy(最高总剂量为55Gy)。放射治疗与长春新碱治疗同时进行。放疗后进行8个维持疗程的化疗(顺铂、洛莫司汀、长春新碱)。维持化疗可能是有毒的。毒性监测至关重要，经常需要调整剂量(图5.34和5.35)。
图5.34 4岁以上无转移儿童髓母细胞瘤治疗策略(HIT MED 2014 v.4-2017)。
图5.35髓母细胞瘤转移患者的治疗策略(HIT MED 2014 v.4-2017)
在WNT通路激活的情况下，有必要检查是否有可能将患者转诊到PNET 5MB方案(低风险)。本研究的目的是确认接受23.4 Gy颅脑脊髓照射(加上原发肿瘤推量)和降低强度化疗治疗的WNT髓母细胞瘤儿童和青少年的3年EFS仍然超过80%。
在SHH通路激活的情况下，放疗前需要根据国家法律考虑遗传咨询(针对Gorlin-Goltz和Li-Fraumeni综合征)。
对于有转移的年龄较大的儿童和成人(M2-M3)，尽管肿瘤已经根治性切除，但仍开始2个周期的SKK(环磷酰胺/长春新碱，2次高剂量甲氨蝶呤/长春新碱，卡铂/依托泊苷)鞘内甲氨蝶呤。如果在第一个化疗周期后病情恶化，则立即开始放射治疗(或在大肿瘤的情况下进行二次手术)。随后进行4个疗程的维持化疗。在严重毒性的情况下，Packer等(2006)或Tarbell等(2013)提出的维持化疗可能是MB患者的替代方案。
放射治疗有两种选择。第一种是常规放射治疗，标准剂量为3Gy，后颅窝推量20Gy(总剂量为55Gy)。第二种选择被认为毒性更小，更有效，包括40.0 Gy的超分割CSI + 20.0 Gy后颅窝推量20.0 Gy(总60.0 Gy)或28.0 Gy肿瘤推量28.0 Gy(总68.0 Gy) +幕上转移推量20.0 Gy和/或脊柱转移推量10.0 Gy +长春新碱(图5.34)。以上方案仅适用于原发肿瘤患者。神经肿瘤学发展的主要战略目标是减少中枢神经系统的放射治疗剂量，因为这会引起神经心理、神经内分泌和听力障碍。
使用立体定向切除技术从而减少在后颅窝辐照期间的辐射暴露。特别是建议使用三维适形立体定向技术后颅窝照射仅限于切除肿瘤的区域，从而减少神经心理的后遗症，这也允许减少照射到颞部区域，中耳和下丘脑的剂量。断层治疗和质子治疗能提供较好的剂量分布和辐射适形性。
尽管放射治疗取得了成功，但已经证明，不进行全身化疗的放射治疗会导致全身转移的高风险。在化疗的作用得到统计证实后，世界各地对不同化疗方案的最佳组合的研究仍在继续。
图5.36患儿开始治疗时年龄对认知障碍严重程度的影响。相关分析表明，儿童在联合治疗开始时越年轻，认知功能受损越严重。(个人资料)
5.6.3新的治疗方式
许多人寄希望于即将到来的靶向治疗时代。目前，治疗药物如维莫德吉（Vismodegib ）(SHH信号通路)、贝伐单抗（bevacizumab） (VEGF)、替吡法尼（tipifarnib）(RAS)和达拉非尼（dabrafenib ）(BRAF)正在进行II-III期试验。Northcott等(2012a, b)提出使用帕比司他（Panobinostat）(一种非选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂)，因为人们认为染色质重塑的破坏在WNT成神经管细胞瘤的发病机制中起着至关重要的作用。大多数努力都集中在开发和评估SHH抑制剂的有效性上。这些药物主要包括GDC-0449 (Vismodegib，基因泰克公司)和LDE-225 (Erismodegib雷特格韦，诺华公司)。两种药物对复发性髓母细胞瘤的儿童和成人均有效。在SJMB12研究(clinicaltrials.gov ID NCT01878617)中，使用维莫德吉（Vismodegib），目前正在对分子和临床低、标准和高风险患者的SHH髓母细胞瘤的治疗以及12岁以上儿童化疗后的维持治疗进行前瞻性评估。
5.7随访与预后
5.7.1分层及危险因素
在过去的十年中，将患者分层为不同的风险组使得治疗方法得以区分。预后不良(OS和RFS)的重要危险因素包括疾病诊断时的转移、残留肿瘤的大小、儿童的年龄和组织学。
标准(中等)风险人群包括诊断时>3岁的儿童，接受了GTR或肿瘤残留<1.5 cm2，无大体转移征象(M0)，非间变性和非大细胞髓母细胞瘤。
高危人群包括3岁以下儿童或肿瘤残余大小>1.5 cm2或存在转移(M2-3)(在某些方案中考虑到脑脊液中存在肿瘤细胞(M1))。
低危组包括分子遗传组WNT (β-catenin+)或促纤维组织增生型肿瘤患者。
如果术中和术后MRI数据未显示残留，则应考虑为GTR。当根据术中发现的数据和其中一次扫描的MRI显示残余肿瘤的最大面积小于1.5 cm2时，考虑为进行次全切除。这一标准在大量的统计研究中得到了证实。所有其他情况都被评估为部分切除。
残留>1.5 cm2显著恶化预后(图5.28)，但外科医生应该明白，任何残留尺寸小于1.5 cm2的都不会改变患者的生存率。因此，当肿瘤浸润到第四脑室底时，希望完全切除肿瘤并不能改善肿瘤预后，反而会引起许多神经系统并发症。
为了准确估计残留肿瘤的大小，需要以术后24 - 48小时为间隔在T1模式下进行MRI对比增强。这项技术得到普遍认可，并包括在所有国际临床协议中。
手术时出现脑和/或脊髓转移(M2-3期)也会显著恶化预后(图5.29)。在手术时，几乎一半的患者有转移。为了获得最准确的结果，最好在手术前或术后48小时(或术后14天以后)进行脊髓MRI。从而排除由于脑脊液中的血液而对转移的过度诊断。
对肿瘤细胞在脑脊液(M1)中的预后作用仍有争议。尽管人们普遍认为有必要将这些患者纳入高危人群，但仍有一些权威研究人员不同意这一观点。还应记住，为了获得可靠的数据，有必要在14 - 28天的间隔内检查脑脊液中的细胞，因为早期的分析可能导致假阳性结果。
目前，在治疗前将患者分层为危险组，在标准组患者中，以降低剂量(24 Gy)进行放射治疗。高危组(包括M1期)包括40-50%的患者。
肿瘤的组织学特征在预后中起着极其重要的作用。促纤维组织增生型患者的生存率最高(5年RFS = 82-100%)，经典型患者的预后较差(70-80%)，大细胞/间变性髓母细胞瘤患者的生存率最低(40 - 62%)。这一标准被用于许多现代分层方案，例如，由于预后不良，大细胞髓母细胞瘤和间变性患者被排除在标准风险组之外(图5.30)。
然而，在神经肿瘤学的进一步发展中，最有希望的是对肿瘤分子和生物学特征的研究(图5.31)。
WNT组预后最佳(5-RFS = 100%)。这一群体主要包括年龄较大的儿童。肿瘤以经典变异为代表，很少转移。在最新的研究(PNET 5 MB)中，这些患者被转到低风险组，采用减少剂量的治疗方案，这将显著降低内分泌和神经心理疾病的发生率。
SSH组生存率为75% (5y-RFS)。这些肿瘤大多以促纤维组织增生型和经典型为代表，许多患者在诊断时没有转移。在未来，这一群体也是降低辅助治疗强度的候选者，以及使用各种SHH信号通路抑制剂进行靶向治疗。
3组(“C”)生存率最差(5y-RFS = 44%)。其中大多数是年幼的孩子，其中大多数是男孩。髓母细胞瘤主要以大细胞型和经典型为代表。在未来，由于MYC和TGF-b信号通路的激活，这些患者也可能成为靶向治疗的候选者。
在第4组(“D”)，存活率为中等(5y-RFS = 80%)。患者的年龄、性别和转移程度分布没有明确的特征。未来对基因表达和甲基化谱的鉴定将允许将这一群体划分为亚群。根据2019年底的研究结果，已经有12个分子遗传类群，每个类群都有自己的临床特征(表5.1)。
5.7.2长期随访
遗憾的是，即使是现代的联合治疗方案也不能避免许多并发症和提高生活质量。
5.7.2.1内分泌失调
激素失调发生率高(52 - 100%)以及现代药物治疗对其进行纠正的可能性使得其诊断尤为重要。肿瘤和手术均不会导致内分泌紊乱，但后续放化疗可引起此类并发症(表5.7)。
表5.7术后1年、5年内分泌失调(个人资料）。
对颅脑辐射的破坏性影响最敏感的是生长激素功能，其次是促甲状腺激素和促性腺激素，而最后发生促肾上腺皮质激素缺乏症。垂体功能减退的程度取决于几个因素:放射剂量、放射治疗后的时间和患者接受治疗时的年龄。18-24 Gy的辐射剂量会导致生长激素的神经分泌功能障碍，而超过30 Gy的辐射剂量会导致孤立性生长激素缺乏，超过40-50 Gy的辐射剂量会导致垂体前叶多种激素不足。然而，通常不会发生放射治疗引起的尿崩症。儿童对放射治疗比成人更敏感。下丘脑比垂体对放射更敏感;剂量低于50 Gy时，下丘脑发生损伤(通常是孤立的生长激素缺乏症)，较高剂量导致垂体前叶直接损伤和全垂体功能减退症的快速发展。
尽管事实上，在手术后的一年里，一半的孩子会出现生长激素缺乏，但在这段时间里，孩子们仍然没有表现出比同龄人发育迟缓，但由于脊柱照射可能出现身体发育不平衡的早期迹象，上半身发育迟缓。在随访期间，GH缺乏症的发生率增加到90%，与同龄人的生长滞后增加，上肢与下肢的生长迟缓尤为明显。与传统的光子治疗相比，质子放射治疗在CSI治疗中显著改善了椎体的剂量节省（dose-sparing），并改善了最终的身高结果。
其他影响生长的非激素因素包括强化化疗(特别是在维持模式下)和治疗期间的营养失调。化疗可以破坏肝脏中IRF-1的合成，并直接影响骨骼生长。头部照射后的早熟或早熟会使最终的身高结果恶化，特别是因为生长激素缺乏几乎总是存在，并导致青春期生长突增的衰减。治疗包括生长激素替代疗法。在未来，减少脊髓辐射剂量的方案将显著改善患者的生长。放化疗结束后立即(术后1年)体重明显下降，5年内体重回升，最终体重恢复正常。体重减轻的原因可能是化疗期间食欲不振、恶心和呕吐。在极少数情况下，一些患者可能会超重或发展为肥胖。在长期随访期间，绝大多数患者出现甲状腺功能减退。
术后一年内，三分之一的患者出现甲状腺功能减退。许多患者由于颅脑放射而发展为孤立的中枢性甲状腺功能减退，而更多的是由于脊柱放射和可能的化疗而发展为原发性或混合性(原发性和继发性)甲状腺功能减退。髓母细胞瘤治疗后原发性甲状腺功能减退的发生率可从28%到83%不等。减少CSI的剂量，以及与常规模式相比，大分割模式可以降低发生甲状腺病理的风险。CSI也可能导致甲状腺结节和甲状腺癌的发生。在甲状腺功能减退的情况下应该开始T4替代治疗，因为它也可以降低MB幸存者患甲状腺癌的风险。
低皮质醇血症(中枢性肾上腺功能不全)不是联合治疗的常见并发症，特别是在随访期开始时。低皮质醇血症的症状主要出现在2-3年的随访中，之后约20%的患者会出现这种症状。尽管如此，低皮质醇血症是颅脑照射最危险的并发症之一。盐皮质激素的功能通常不受影响，但由于皮质醇对肾脏游离水清除的间接影响，血清钠可能略有降低。
缺乏ACTH的症状包括迟发肾上腺功能初现、虚弱、疲劳、感染后恢复缓慢、食欲不振和体重减轻、恶心、呕吐以及低血压或低血糖的倾向。应该记住，在并发疾病时，可能会出现肾上腺危象。
性腺功能减退是髓母细胞瘤联合治疗最常见的并发症之一。手术后一年内，21%的患者(主要是女孩)出现性腺功能减退，随后增加到30-60%。颅脑照射可导致中枢性性腺功能减退，脊柱放射和化疗对性腺造成直接损害，这取决于性别。在女孩中，卵母细胞是产生性激素所必需的，因此在治疗期间，生育能力和性类固醇的产生都会受到影响。年轻时接受治疗的患者对放射治疗的敏感性较低，因为有足够数量的卵泡。然而，即使保留性功能，接受放疗和化疗的患者也有很高的不育和提前绝经的风险。在男孩中，支持细胞比间质细胞对辐射和烷基化药物的影响更敏感，因此在某些情况下，会出现孤立的精子发生障碍。最具促性腺毒性的药物是铂和环磷酰胺。
应该记住，在开始辅助治疗之前，应该讨论生育能力保存的任务。为了降低卵巢损伤的风险，一些国家在放疗前使用卵巢切除术，并且非常重视脊髓放疗的规划。精子和卵母细胞冷冻广泛应用于青春期和青春期后年龄的患者;目前正在研究冷冻青春期前性腺组织。一般来说，为了改善内分泌功能，确定标准和低风险人群使用减少剂量的CSI是很重要的。
5.7.2.2认知障碍
认知障碍是评估髓母细胞瘤患者生活质量的关键，并直接影响到新治疗方案的发展。认知缺陷的原因是小脑损伤、颅脑脊髓辐射、脑积水、感觉和运动障碍。
最近，越来越清楚的是，就像小脑调节运动的速度、强度、节奏和准确性一样，它也调节思维的速度、一致性和连贯性。弥散张量成像(基于DTI的神经束成像)MRI数据显示齿状核(小脑上行信号的主要来源)与大半球前额叶和顶叶皮层对侧区域之间存在连接。此外，研究表明，认知功能与小脑的外侧半球和下蚓部关系最为密切。
几乎所有接受联合治疗的儿童都会出现不同程度的神经心理障碍:实践障碍(90%)、视觉认知障碍(60%)、建设性活动受损(58%)、语言障碍(50%)、记忆丧失(50%)、思维障碍(46%)、注意力下降(45%)和活动下降(30%)。
儿童在联合治疗开始时越年轻，随后的认知功能下降越大(图5.36)。根据我们的数据，关键年龄是6岁。6岁以后开始放射治疗的儿童有轻微的认知缺陷，这实际上并不妨碍他们掌握中学课程或与同龄人充分交流。如果在6岁以下开始放射治疗，儿童会出现致残性认知缺陷，同时社交机会严重受限。注意力、言语和思维尤其受到影响。
考虑到这些儿童的智商每年下降3-4分，世界各地的研究都旨在减少颅脑脊髓辐射剂量。
5.7.2.3耳毒性
联合治疗后20-90%的患者检测到中耳毒性及病理变化，双侧占绝对多数:II - III级严重程度。主要因素是使用顺铂类药物，导致内外部毛细胞损伤，血管条萎缩，螺旋神经节和耳蜗神经变性(The main factor is the use of cisplatin drugs, which causes damage to internal and external hair cells, atrophy of the vascular strip, as well as degeneration of the spiral ganglion and cochlear nerve )。
放射治疗主要引起粘膜炎症和小动脉内膜肥大，导致暂时性传导性听力损失，长期导致不可逆的感音神经性听力损失（mucosal inflammation, and hypertrophy of the arteriole’s intima, which lead to temporary conductive hearing loss, and in long-term lead to irreversible sensorineural hearing loss）。
5.8结论
总之，应该指出的是，尽管髓母细胞瘤是人类最恶性的肿瘤之一，但正是在这里，我们对肿瘤发生的理解和真正治疗方法的发展取得了巨大的突破。目前，80%的患者已经可以治愈，然而，患者的长期生活质量，包括内分泌、认知、神经和耳神经方面的许多组成部分，仍然很低。因此，国际研究的主要任务是优化现有方案，并基于分子遗传学研究开发根本的新方案，以提高生活质量。
