肝内胆管癌是一种侵袭性较强且预后较差的恶性肿瘤，近年来发病率呈明显上升趋势，且亚洲人群发病率明显高于欧美人群。由于该疾病发病隐匿，进展快，已成为临床关注的焦点。长久以来，患者常常面临预后不佳以及治疗选择有限的挑战。可喜的是，随着免疫治疗的蓬勃发展，特别是靶免联合化疗方案的创新性应用，正逐步扭转这一困境，不仅极大丰富了临床治疗选择，也进一步改善了患者预后。
本期将为大家分享由河南省肿瘤医院徐淑宁医师带来的阿得贝利单抗联合化疗方案用于晚期肝内胆管癌治疗的经典案例，探讨“三联四药”（即PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗药物以及维持治疗药物）的突破性应用，并特邀河南省肿瘤医院刘莺教授围绕该病例进行精彩点评。
病例分享医生：
河南省肿瘤医院
徐淑宁 医师
病例点评专家：
河南省肿瘤医院
刘莺 教授
徐淑宁 医师
河南省肿瘤医院肿瘤内科，主治医师
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青年常务委员
河南省抗癌协会食管癌专业青年委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业青年委员会委员
河南省抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
河南省消化医学学会肝癌MDT专业委员会委员
河南省临床肿瘤学会胆胰肿瘤专业委员会委员
基本情况
患者女性，76岁。
主诉：右上腹部疼痛1月余。
首诊时间：2023年2月。
现病史：1月前无诱因出现右上腹部疼痛，伴纳差。至当地医院就诊，行CT提示（2023.2.23）：肝右叶占位，HCC？，肝门区肿块及腹膜后淋巴结考虑转移。
既往史：发现“高血压”3年余，最高血压：170/100mmHg，规律口服降压药物，血压控制良好。
家族史、个人史：无特殊。
辅助检查
查体：EOCG：0分，腹心肺（-）。
基线胸腹盆增强CT（2023.2.23）：
1.左侧锁骨上下、纵隔、双肺门、下段食管及双侧膈上淋巴结肿大，考虑转移。（靶病灶：纵隔淋巴结短径19mm、13mm）。
2.肝左叶多发稍低密度结节及肿块影，恶性可能，门静脉左支受侵（靶病灶：肝左叶肿块105mm）。
3.腹腔及腹膜后多发结节及肿块影，转移可能（靶病灶：肝门淋巴结48mm）。
图.基线胸腹盆增强CT
肝穿刺活检病理（2023.3.5）：
（肝组织穿刺）腺癌，低分化，免疫组化提示胆管细胞标记表达。建议结合临床及影像学。
免疫组化A：CK18(+)、Hepatooyte (-)、Glypican-3(-)、AFP(-)、CD34(血管+)、CK19(+)、CK7(+)、HSP70(+)、GS(弱+)、Ki-67(50%)。
特殊染色A：网状纤维染色(+)。
图.肝穿刺活检病理
肿瘤标记物：CEA、CA199、CA724、AFP均在正常范围内。
甲状腺功能、常规、生化检查：均在正常范围内。
ECT：未发现明显异常放射性分布。
胃镜及肠镜：均未发现占位性病变。
临床诊断
1.原发性肝内胆管细胞癌（cT2N1M1 IV期）
2.原发性高血压病：2级 很高危
治疗经过1
2023.3.9至2023.6.22予患者GP+阿得贝利单抗治疗6周期。
疗效评价1
疗效评价：PR，患者胸部及肝部转移病灶均明显缩小。
胸腹盆增强CT（2023-05-11）：纵隔淋巴结短径缩小为6mm、5mm；肝左叶肿块缩小为80mm；肝门淋巴结缩小为16mm。
胸腹盆增强CT（2023-07-14）：纵隔淋巴结短径缩小为5mm、3mm；肝左叶肿块缩小为68mm；肝门淋巴结缩小为14mm。
图.胸腹盆病灶变化
治疗经过2
2023.7.14至2024.4.4予患者阿得贝利单抗+泛靶点TKIs药物口服维持治疗，并于2023.11.22至2023.12.26给予肝左叶放疗（DT50Gy/25f）。
疗效评价2
疗效评价：PR。一线治疗PFS达12.1个月。
胸腹CT（2024-02-06）：肝硬化：肝左叶肿瘤复查，低密度无强化区考虑为肿瘤失活后改变。腹膜后多发胖大淋巴结；门脉左支纤细，胆囊结石伴胆囊炎；双侧肾上腺增粗。
图.胸腹CT
治疗经过3
2024.4患者复查胸腹部CT提示疾病进展。自2024.4.4起，予患者白蛋白紫杉醇联合卡培他滨二线治疗，患者目前二线治疗中。
胸腹CT（2024-04-03）：肝左外叶多发结节及肿块，现融合呈团，整体范围较前缩小；原门脉左支局部受侵可能，较前范围增大；腹腔及腹膜后、左锁骨上、纵隔、双肺门、下段食管旁及双侧膈上多发肿大淋巴结，较前增大、增多。双侧肾上腺转移，较前明显增粗。双肺及双侧叶间裂多发结节，较前增多，部分考虑炎性，部分转移待排。
图.影像学检查
诊疗日历
病例小结
本例患者为76岁女性，首诊时间为2023年2月，因右上腹部疼痛1月余就诊，后被确诊为原发性肝内胆管细胞癌（cT2N1M1 IV期），并伴有高血压病史。在经过一系列检查与评估后，患者接受了GP+阿得贝利单抗的治疗方案，历经多个治疗周期，包括化疗、免疫治疗以及后续的维持治疗。治疗过程中，患者主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及甲状腺功能减退，均为轻度，经对症处理后得到缓解。疗效评估显示，患者病灶显著缩小，达到PR状态。直至2024年4月，患者才出现首次疾病进展，无进展生存期（PFS）已显著延长至12.1月，患者显著受益。
病例点评
刘莺 教授
主任医师，肿瘤学博士
河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，消化内三病区主任
北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员
中国CSCO结直肠癌专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省消化医学会肝癌MDT专委会副主委
河南医学会精准治疗分会副主委
科学布局，精准施策
肝内胆管癌（ICC）是发生于二级胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，以腺癌最为多见。ICC的发病率在全球呈逐年上升的趋势，在过去40余年，ICC的发病率上升了140%以上。大多数ICC患者在就诊时已处于晚期，5年总生存（OS）率仅9%左右。
晚期ICC作为一种高度恶性的肿瘤，起病隐匿，早期诊断困难，且对化疗药物敏感性较低，预后较差。本例患者为76岁高龄女性，首诊时已处于晚期，伴有多发肝内转移和腹膜后淋巴结转移，病情复杂，治疗难度极大。面对如此严峻的治疗挑战，选择正确的治疗方案，最大程度控制病情，同时确保治疗的安全性，成为治疗的关键。传统的单纯化疗方案显然已难以满足治疗需求，吉西他滨+顺铂（GP方案）作为胆道肿瘤一线化疗方案，虽有一定疗效，但整体生存期有限，且需考虑患者耐受性。此时，选择靶免方案联合化疗，无疑是一个明智的决策。因此，经过多学科团队的深入讨论与综合评估，靶免方案联合化疗的策略应运而生，其中阿得贝利单抗以其卓越的疗效和安全性，成为治疗胆管癌的最佳选择。
具体来说，PD-1是T细胞表面的一种受体，而PD-L1则是肿瘤细胞表面的一种配体。当PD-1与PD-L1结合时，会向T细胞传递抑制信号，使其失去对肿瘤细胞的攻击能力，从而实现肿瘤细胞的免疫逃逸。而阿得贝利单抗的引入，正是为了打破这一免疫逃逸机制，让T细胞重新获得对肿瘤细胞的攻击能力，从而达到抗肿瘤的目的。阿得贝利单抗是一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，属于免疫治疗药物。它通过特异性结合肿瘤细胞表面的PD-L1分子，有效阻断PD-1/PD-L1通路，从而解除肿瘤对T细胞的抑制作用，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性。这一靶免联合化疗的策略，旨在通过协同增效，最大程度控制患者病情。
疗效显著，安全可控
阿得贝利单抗联合GP方案，为晚期肝内胆管癌患者提供了新的治疗选择。本例病例的成功，充分证明了阿得贝利单抗联合GP方案在晚期肝内胆管癌治疗中的有效性和安全性。疗效评估结果显示，患者在接受联合治疗后，肝部及转移淋巴结病灶均明显缩小。直至2024年4月，患者才出现首次疾病进展，无进展生存期（PFS）显著延长至12.1个月，生活质量得到明显改善。治疗过程中，患者经历了多个周期化疗、免疫治疗及后续维持治疗，期间主要不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐及甲状腺功能减退，均为轻度，经及时对症处理得到有效缓解。这体现了治疗方案在确保疗效的同时，也注重了患者的安全和耐受性，为患者接受长期治疗提供了保障，使患者能够更好地完成治疗疗程，获得更长的生存期和更好的生活质量。
阿得贝利单抗联合化疗方案的成功应用，标志着胆道肿瘤治疗领域迈入了免疫治疗的新纪元，更为我们揭示了免疫治疗在复杂难治性肿瘤中的巨大潜力。这一成果不仅为晚期肝内胆管癌患者带来了新的治疗选择，更为整个胆道肿瘤治疗领域带来了新的研究方向和探索空间。我们期待生物技术与精准医疗的浪潮携手阿得贝利单抗，共同开创一个精准、有效的个体化治疗新时代，书写胆道肿瘤乃至整个肿瘤治疗领域的辉煌新篇章。
借鉴与思考
晚期肝内胆管癌患者面临预后差、治疗选择有限等困境，本例中的治疗方案提供了宝贵的借鉴：本例高龄、肿瘤负担重、基础状态差的患者接受阿得贝利单抗联合化疗取得了显著的疗效，不仅显著缩小肿瘤病灶，且延长患者生存期，体现了免疫联合化疗的良好的有效性与安全性，在晚期肝内胆管癌治疗中具有无限潜力和价值。
随着免疫治疗的不断发展，以阿得贝利单抗为基石的联合治疗方案展现出巨大的治疗潜力。未来期望有更多的研究可以进一步验证其有效性和生存优势，为胆道肿瘤患者提供更多的治疗选择和生存获益。
（本文由刘莺教授、徐淑宁医师审校）
