胆道恶性肿瘤主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数为腺癌，侵袭性较强且预后较差。胆道恶性肿瘤发病隐匿，即便进行了手术切除的患者术后仍面临着较高的复发风险。系统抗肿瘤治疗是不可手术切除或转移性胆管癌的主要治疗手段。近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等）联合治疗方案在晚期胆管癌治疗中取得较大进展，极大丰富了临床治疗选择，也进一步改善了患者预后。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合方案在晚期胆管癌患者中的治疗价值在临床真实世界得到探索，为胆管癌患者的治疗提供了更多选择。
本期将为大家分享由南京医科大学附属苏州医院张璐瑶医师带来的一例晚期肝门部胆管恶性肿瘤的病例分享，并特邀南京医科大学附属苏州医院包睿康副主任医师围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够为临床胆管癌诊疗提供更多参考。
病例分享医生：
南京医科大学附属苏州医院
张璐瑶 医师
病例点评专家：
南京医科大学附属苏州医院
包睿康 副主任医师
张璐瑶 医师
南京医科大学附属苏州医院肿瘤内科
主治医师，硕士研究生
中华中医药学会方药量效研究分会青年委员
对常见肿瘤的诊断、治疗原则、规范化精准治疗有丰富的临床工作经验
参与苏州市科技发展计划项目及苏州市科技局民生科技等项目研究，并以第一作者在国内外刊物上发表论文数篇。
实用新型专利及计算机软著各一项，并以第一作者及通讯作者在国内外刊物上发表论文数篇
基本情况
病例资料
患者男性，70岁。
主诉：肝门胆管癌术后一年半，发现复发五天。
现病史：患者2022-03-08外院查肝脏MRI提示：肝门部肝总管及左肝管显示不清，上游肝内胆管轻度扩张，考虑肝门部胆管癌，肝右后叶下段占位，考虑肝内转移。患者于2022-04-07在外院（浙江省第一医院）全麻下行腹腔镜中转开放复杂肝癌切除+胆肠吻合+肝胆管狭窄成型+肠黏连松解术。术后病理提示肝门部中-低分化胆管癌，侵犯胆管周围纤维脂肪组织，未见神经侵犯，可见脉管癌栓，胆总管切缘、左肝管切缘、右后胆管切缘均未见癌组织，送检（第12组）淋巴结3枚及（第13组）淋巴结1枚，均未见癌转移。术后未行抗肿瘤治疗。2023-09外院查CA199>1000U/ml，2023-10-05查PET-CT：肝门区胆管癌术后改变，肝门区结节灶伴FDG代谢异常增高，考虑肿瘤复发可能性大，左右肝内胆管轻度扩张伴积气。现为进一步治疗就诊。
既往史：平素身体情况一般，有“高血压病、糖尿病”史多年。
个人史：无特殊。
家族史：无特殊。
辅助检查
入院检查
查体：无明显异常。
肝脏MRI（2022-03-08，外院）：肝门部肝总管及左肝管显示不清，上游肝内胆管轻度扩张，考虑肝门部胆管癌，肝右后叶下段占位，考虑肝内转移。
术后病理（2023-04-13，外院）：提示肝门部中-低分化胆管癌，侵犯胆管周围纤维脂肪组织，未见神经侵犯，可见脉管癌栓，胆总管切缘、左肝管切缘、右后胆管切缘均未见癌组织，送检（第12组）淋巴结3枚及（第13组）淋巴结1枚，均未见癌转移。免疫组化检测：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），EBER（-），P53（<10%突变强+），CK20（-），CK7（+），CK19（+），CDX2（-），Her2（2+），E-cadherin（+）。
肿瘤标志物（2023-09，外院）：CA199>1000U/ml。
PET-CT（2023-10-05，外院）：肝门区胆管癌术后改变，肝门区结节灶伴FDG代谢异常增高，考虑肿瘤复发可能性大，左右肝内胆管轻度扩张伴积气。
MRI检查（2023-10-13）：中上腹部（肝胆胰肾）+MRCP+增强提示，肝门部胆管细胞癌术后，术区软组织影，肝左叶胆管扩张。
图.MRI
临床诊断
1. 肝门胆管癌术后pT2aN0M1 Ⅳ期；
2. 肝门区复发；
3. 高血压病；
4. 2型糖尿病。
治疗经过1
1. 2023-10-21至2024-06-20患者接受阿得贝利单抗1200mg q3w+吉西他滨1.6g d1,1.4g d8+替吉奥50mg d1-14 bid po+索凡替尼200mg qd，共8周期。
2. 2024-02-07至2024-03-26患者开始接受放疗，采用6MV-X线IMRT技术，靶区及剂量：PTV（肝门区肿块）：50.4Gy/28F，放疗期间口服索凡替尼+替吉奥同步治疗，2024-02-28予以阿得贝利单抗1200mg免疫治疗。
疗效评价1
疗效评估为部分缓解（PR），一线治疗的PFS为8个月。
MRI：病灶显著缩小，疗效评估为PR。
图.2023-12-05 MRI
图.2024-01-26 MRI
图.2024-05-09 MRI
MRI（2024-06-27）：中上腹部（肝胆胰肾）+MRCP+增强提示，肝门部胆管细胞癌术后，术区软组织影，肝左叶胆管扩张，较前相仿；肝右叶S6段可疑异常信号，较前新增。
图.MRI
治疗经过2
1. 2024-06-29给予患者依沃西单抗15支+伊立替康脂质体129mg治疗。
2. 2024-09-06、2024-09-27、2024-10-26给予患者依沃西单抗15支+紫杉醇胶束270mgd1、8治疗3周期。
疗效评价2
疗效评估为疾病稳定（SD）。
MRI（2024-08-06）：中上腹部（肝胆胰肾）+MRCP+增强提示，肝门部胆管细胞癌术后，术区软组织影，同前相仿，肝左叶胆管扩张，较前相仿。
图.MRI
病例小结
本例患者是一位70岁诊断为肝门胆管癌术后复发的男性晚期肿瘤患者。患者一线治疗接受了阿得贝利单抗+吉西他滨+替吉奥+索凡替尼方案治疗8周期，期间接受同步放疗，放疗期间口服索凡替尼+替吉奥同步治疗，后给予阿得贝利单抗免疫单药维持治疗。一线治疗的PFS达8个月。二线治疗给予患者依沃西单抗+伊立替康脂质体方案治疗，后给予患者依沃西单抗+紫杉醇胶束方案治疗3周期，目前疾病稳定。
病例点评
包睿康 副主任医师
肿瘤放疗科副主任医师，医学博士
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
江苏省生物技术协会肿瘤生物诊断与治疗专业委员会委员
探索不止，精准无限
胆管癌发病率在全球范围内呈上升趋势，治疗极具挑战性。手术是胆管癌唯一的根治性治疗方法，但即使是接受了根治术及辅助化疗的胆管癌患者，术后复发风险依然很高。全身系统治疗是大部分晚期胆管癌患者的选择，但既往常用的化疗方案为患者带来的生存获益不足1年。数据显示，当前胆管癌总体5年生存率不足10%，迫切需要新的疗法改善预后。《胆道恶性肿瘤全程规范化管理中国专家共识（2023）》指出，对于不可切除的胆道恶性肿瘤，应首先考虑进行全身性系统治疗，推荐由MDT参考相关指南或根据各单位开展的临床试验制定个体化精准治疗方案。近年来，随着精准治疗理念的发展和各种治疗手段的进步，胆管癌的治疗取得了突破性进展，肿瘤学进入了精准治疗时代。胆管癌免疫治疗和靶向治疗也逐渐崭露头角，为胆管癌治疗带来了一线曙光。
渊源数据，寻找更优
ABC-02研究莫定了吉西他滨联合顺铂方案在胆道恶性肿瘤系统治疗中的基石地位，而最近新涌现出的研究则证实了免疫治疗联合化疗的有效性。Ⅲ期TOPAZ-1研究、KEYNOTE-966研究等证实，免疫治疗联合化疗方案用于晚期胆管癌的疗效显著优于单纯化疗，基于此，多种免疫联合化疗方案已成为局部晚期或转移性胆管癌的一线标准治疗方案。
与TOPAZ-1研究中试验组对比对照组的PFS、ORR等均实现显著性优势不同，KEYNOTE-966研究中的帕博利珠单抗联合化疗相较于化疗组在PFS曲线上虽有获益趋势，但未达到显著统计学差异，ORR也无差异。TOPAZ-1研究作为一项探索度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨和顺铂）对比安慰剂联合化疗治疗既往未经治疗的不可切除晚期、复发或转移性胆管癌患者的疗效和安全性的Ⅲ期研究，结果显示，度伐利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗更显著改善患者的PFS和OS，中位PFS可达7.2个月，中位OS达12.9个月。在本例患者中，患者一线治疗接受了阿得贝利单抗联合化疗和靶向治疗的方案，后患者接受阿得贝利单抗单药维持，一线PFS突破了8个月（＞7.2个月）。这提示，阿得贝利单抗联合治疗（化疗、靶向治疗等）方案用于晚期胆管癌患者，在PFS方面具有明显优势。当然，更多确定性的数据和结论需要未来开展更多研究来进一步证明。
高效低毒，未来可期
阿得贝利单抗是一种拥有独特结构优势的PD-L1抑制剂，以IgG4为抗体，与FcγR结合能力较弱，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。总之，阿得贝利单抗在疗效和安全性方面兼优的优势，使得其能够与多种治疗方案联合，且耐受性良好。
该病例中患者一线接受了阿得贝利单抗联合化疗、靶向治疗，期间还接受了放疗。肝门部中-低分化胆管癌作为一种恶性程度高的肿瘤，在较高的治疗强度下，患者依然能够足剂量、足疗程完成一线治疗，充分体现了阿得贝利单抗高效低毒的优势。患者在治疗期间整体耐受性良好，安全性可控，保证了患者对治疗的依从性。患者接受阿得贝利单抗联合治疗的PFS突破了8个月，是更适合中国胆管癌患者的PD-L1抑制剂。总之，阿得贝利单抗为晚期胆管癌的治疗提供了又一高效、安全的选择。
（本文由张璐瑶医师、包睿康副主任医师审校）
