结肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率高居不下，成为公共卫生的重大挑战。随着研究的深入，诸多新兴疗法成为结肠癌临床治疗的利器，然而耐药与疾病进展始终是悬在患者头顶的达摩克利斯之剑。在此背景下，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）为代表的靶免联合治疗以其独特的作用机制和显著的疗效成为破局的关键。卡瑞利珠单抗作为强效PD-1抑制剂，能够充分激活免疫细胞对肿瘤的识别与杀伤能力，重塑患者的免疫防线；阿帕替尼精准锁定VEGFR-2等肿瘤血管生成的关键靶点，有效遏制肿瘤新生血管的形成，切断癌细胞的“粮草线”，改善肿瘤微环境，联合免疫治疗实现协同增效，进一步提高疗效。目前，“双艾”组合已在肝癌、胃癌等多个瘤种中展现出卓越疗效，开启肿瘤治疗的新篇章。
本期将为大家分享由厦门大学附属中山医院肖莉主任团队带来的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”方案用于结肠癌肝转移患者治疗的经典案例，本病例由厦门大学附属中山医院张益琴医师整理分享，肖莉主任围绕该病例进行精彩点评。
病例分享医生：
厦门大学附属中山医院
张益琴 医师
病例点评专家：
厦门大学附属中山医院
肖莉 主任
张益琴 医师
厦门大学附属中山医院
主治医师，硕士
福建省医学会肿瘤分会青年委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤青委会委员
福建省肿瘤免疫青委会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养青委会委员
厦门医师协会肿瘤青委肺癌学组委员
基本情况
患者男性，41岁。
主诉：体重下降、面色苍白2月余。
首次就诊时间：2017年2月。
既往史、个人史、家族史：无特殊。
辅助检查
肿瘤标志物（2017-2-10）：CEA 52.93ng/ml、CA724 288.9U/ml
腹盆腔增强CT（2017-2-13）：横结肠占位，考虑结肠癌并周围淋巴结肿大；伴邻近小肠肠袢受累可能；伴盆腔积液。
肠镜（2017-2-15）：结肠（横结肠可能）癌伴梗阻。病理：（横结肠）印戒细胞癌。
图.肠镜（2017-2-15）
手术治疗
2017年2月22日行“腹腔镜下横结肠癌根治术”。
横结肠癌根治术标本：（横结肠）溃疡型印戒细胞癌（部分为黏液腺癌），癌侵及肠壁全层至浆膜外脂肪组织，脉管内见癌栓，神经受侵犯。肠管两切缘及环周切缘均未见癌。周围淋巴结见癌转移（6/19），其中肠周淋巴结（6/17）、结肠根部淋巴结（0/2）。
横结肠溃疡型印戒细胞癌（pT4aN2M0，Ⅲc期）。
KRAS、NRAS、BRAF均野生型。微卫星序列不稳定性检测：MSI-H。
XELOX方案：（2017-03-27、2017-04-20、2017-05-15）奥沙利铂（乐沙定）200mg，ivgtt d1+卡培他滨 早2.0晚1.5 po d1-d14，化疗三个周期。
术后辅助治疗3周期后复查，提示肿瘤复发。术后辅助治疗效果不佳，疾病进展迅速。
肿瘤标志物（2017-5-23）：CEA 370.5ng/ml，CA724 1311U/ml。
图.肿瘤标志物变化
颅脑、颈部、肺部CT（2017-5-24）：1.右侧额骨局限性凸起，考虑骨瘤。2.右眼球壁环形高密度，大致同前。3.双侧颌下、双侧颈血管鞘周围散在肿大淋巴结。4.新见右侧心膈角区多发肿大淋巴结。5.靶区新见肝多发转移瘤，请结合临床。余与前相仿。
肝盆腔MRI（2017-5-25）：1.肝脏多发转移瘤。2.膀胱直肠窝可疑结节，转移瘤待除，建议增强扫描。
图.肝盆腔MR（2017-5-25）
全身骨扫描（2017-5-26）：未见明显异常。
临床诊断
1.横结肠溃疡型印戒细胞癌（pT4aN2M0 Ⅲc期）术后多发肝脏、淋巴结转移（KRAS、NRAS、BRAF野生型，MSI-H）
2.膀胱直肠可疑结节：转移瘤待排
治疗经过1
2017-05-27至2018-11-22予患者一线全身系统性治疗+局部治疗：伊立替康200mg/m2 ivgtt d1+雷替曲塞2mg/m2 ivgtt d1+贝伐珠单抗7.5mg/kg ivgtt d1；q21d，治疗24个周期。2018-11-13行肝转移瘤微波消融术。期间发生不良反应为II度肝功能异常，予保肝治疗后好转。
疗效评价1
一线治疗24周期后复查，疗效评价PD。多项结果均提示疾病快速进展，原治疗方案未能有效控制病情。
肿瘤标志物（2018-12-11）：CEA 312.8ng/ml，CA724 758.1U/ml。
图.肿瘤标志物变化
肝盆腔CT（2018-12-12）：肝脏多发低密度灶，较前增多增大，右侧心膈角淋巴结、膀胱直肠窝软组织影，较前增大。
图.肝转移瘤变化
图.右侧心膈角淋巴结变化
图.膀胱直肠窝转移瘤变化
治疗经过2
鉴于一线治疗疗效不佳，2018年12月开始口服阿帕替尼250mg qd，2019年5月因出现Ⅲ度手足综合征，减量至125mg qd口服。
2019-01-22至2019-03-26阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗200mg治疗4周期，后因药物可及性原因改为其他免疫抑制剂治疗4周期。
2019-07-09至今，患者接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗200mg治疗。
疗效评价2
患者总体疗效评价SD，生存期显著延长，生存质量显著改善。
肿瘤标志物变化：
图.肿瘤标志物变化
影像学检查：
图.肝转移瘤变化
图.右侧心膈角淋巴结变化
图.膀胱直肠窝转移瘤变化
图.肝转移瘤、膀胱直肠窝软组织稳定（2021-06-17）
图.肝转移瘤无活性，膀胱直肠窝高代谢灶，考虑肿瘤残留（2022-05-16）
图.肝转移瘤稳定，膀胱直肠窝病灶稍缩小（2023-05-16）
治疗经过3
患者病情稳定，疗效评价为SD，故于2023年9月将免疫治疗间隔改为6周1次。患者2024-05-13复查提示肝右前叶病灶增大，缩短免疫治疗间隔为3周一次，疗效评价SD。
图.肝右前叶病灶增大，缩短免疫治疗间隔为3周一次（2024-05-13）
2024-7-16复查病灶稳定，2024-07-23行超声引导下肝病灶穿刺活检，肝穿刺病理：（肝右叶肿物穿刺活检组织）穿刺组织示：送检主要为坏死组织，少量肝细胞分化良好，局部肝细胞水肿、脂肪变性。局灶肝细胞退变。未见明确异型细胞。患者肝穿刺未见肿瘤细胞，考虑病灶失活。目前继续“双艾”方案维持，免疫治疗间隔为3周一次。
图.肝转移瘤变化
病例小结
本例患者确诊为横结肠溃疡型印戒细胞癌（pT4aN2M0 Ⅲc期）术后多发肝脏、淋巴结转移（KRAS、NRAS、BRAF野生型，MSI-H）。患者既往横结肠癌根治术+术后辅助治疗病史，3周期后复查横结肠癌术后复发伴肝脏、淋巴结转移，提示病情进展迅速，预后较差。
随后，患者于2017-05-27至2018-11-22接受长达24个周期的一线全身系统性治疗（伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗），并于2018-11-13行肝转移瘤微波消融术，但复查提示肝内转移及淋巴结转移较前增多增大，疗效评价为PD，进一步凸显了本例疾病的难治性及传统治疗的局限性。
面对传统治疗的失败，患者转而接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”治疗方案。自2019-01-22至末次随访时，患者仍以“双艾”方案维持治疗，肿瘤标志物明显下降，肝转移瘤较前缩小，总体疗效评价SD，至今PFS时间已近6年，生存期显著延长，患者显著受益，预期将持续获益。
病例点评
肖莉 主任
厦门大学附属中山医院肿瘤内科行政副主任
医学博士/理学博士，主任医师/厦门大学副教授
德国海德堡大学医学博士MD，厦门大学抗癌研究中心理学博士PHD
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）访问学者
厦门市高层次留学人才，厦门市青年创新人才
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会青委副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会常务委员
中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤委员会常务委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会常务委员
CSCO翻译小组成员，《中国肿瘤临床》青年编辑委员会委员，CNKI评审专家
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会大肠癌专委会内科学组副组长
主持在研课题：国家自然科学基金项目1项，福建省自然科学基金项目1项，福建省教育联合攻关项目1项，福建省医学创新课题1项，厦门市留学人才资助优秀类项目1项，福建省中青年骨干人才项目1项。
多重困境，悬而未决，临床壁垒亟待突破
2020中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位。其中，印戒细胞癌是胃、结直肠肿瘤中恶性程度最高的病理类型之一。溃疡型印戒细胞癌具有较强的侵袭性和易转移的特点，使得早期诊断和治疗难度增加。即使经过手术和化疗，部分患者仍会面临复发和转移的风险。在患有结肠或直肠的印戒细胞癌患者中，肝脏是其最常见的转移部位，也是导致该病患者死亡的主要原因之一。由此可见，结肠癌肝转移一直是结肠癌治疗的重点和难点之一。
协同增效，疗效斐然，开启治疗新篇章
免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，为结直肠癌患者提供了新的生存希望。在晚期结直肠癌治疗领域，高度微卫星不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肠癌患者是免疫治疗的优势人群，免疫治疗已展现明确的疗效；在围术期领域，免疫治疗也有诸多探索：近期发表的一项新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌的多中心随机对照Ⅲ期临床研究（UNION研究）结果显示，短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗组患者的病理完全缓解率（pCR率）达39.8%，显著优于对照组（15.3%）。
可见，随着探索的深入，以免疫治疗为基石的联合治疗策略在肿瘤治疗领域展现出广阔的前景。
作为靶免联合治疗的代表性方案，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合可通过协同增效机制，改善肿瘤微环境，提高免疫应答率，在肝癌、胃癌等多个瘤种中展现出显著疗效。
在2020年欧洲肿瘤学会年会中公布的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究显示，“双艾”组合治疗晚期胃癌或结直肠癌患者疗效良好，且不良反应可控，为患者带来了深远的生存获益。
安全护航，未来可期，共筑生命守护墙
本例患者为结肠癌术后复发伴多发肝转移，疾病负担重，接受全身系统治疗及局部治疗后疗效欠佳，疾病仍未得到良好控制。考虑患者为免疫治疗优势人群，靶免联合治疗可能为患者带来更多获益。予患者卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合治疗后，患者肝转移较前明显缩小，肿瘤标志物快速且显著下降，肝穿刺提示病灶失活，由此可见，“双艾”方案抗肿瘤疗效显著，且安全性良好。目前，患者从“双艾”组合治疗中持续获益，疾病控制稳定，生存期显著延长。可见，“双艾”组合治疗转移性结肠癌疗效良好，为临床治疗提供更优思路。
除此之外，在结直肠癌围术期，“双艾”方案也有诸多探索。由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队发表的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的II期研究（NEOCAP研究）结果显示，“双艾”组合新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的完全缓解率（cCR+pCR）达73%，疗效良好且整体安全性可控，有望为局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者器官功能保全带来新希望。
借鉴与思考
结肠癌肝转移的治疗面临手术难度大、化疗效果有限、局部治疗手段不足以及多学科合作需求高等多重困境，一直是结肠癌治疗的重点和难点之一。
本例患者病情复杂、难治，但在传统治疗失败后，通过“双艾”治疗方案获得了显著的疗效，不仅延长了生存期，还改善了生活质量。这一成功案例为结肠癌肝转移的治疗提供了新的思路和方法，也进一步验证了“双艾”方案在结肠癌治疗中的潜力和价值。
卡瑞利珠单抗激活抗癌潜能，重塑免疫防线，阿帕替尼精准狙击，切断癌细胞“粮草线”，两者强强联合，为患者带来更长久的生存和更优质的生活。随着研究不断深入和技术不断进步，“双艾”组合在结肠癌领域治疗中的潜力将得到进一步挖掘和释放。
（本文由肖莉主任、张益琴医师审校）
