随着胰腺癌非手术治疗效果的逐步提升、胰腺癌解剖学的亚分类日趋精准及外科切除技术的精益求精，越来越多的局部进展期胰腺癌（LAPC）患者经转化治疗获得了手术切除的机会，并取得明确的生存获益。
化疗药物是胰腺癌转化治疗的首选药物，其中，伊立替康脂质体（II）是恒瑞医药在目前市售盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上，改变了药物剂型而开发出的一种新型制剂，目前伊立替康脂质体（II）已在PAN-HEROIC-1等研究中证实了其在胰腺癌治疗中的价值，并在临床应用中为众多胰腺癌患者带来新生。
本期将为大家分享由上海交通大学医学院附属仁济医院霍砚淼教授带来的伊立替康脂质体（II）方案用于晚期胰腺癌患者转化治疗的经典案例，并邀请上海交通大学医学院附属仁济医院孙勇伟教授进行精彩点评，为晚期胰腺癌的转化治疗带来宝贵参考。
病例分享医生：
上海交通大学医学院附属仁济医院
霍砚淼 教授
病例点评专家：
上海交通大学医学院附属仁济医院
孙勇伟 教授
专家简历
霍砚淼 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，副主任医师
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
上海中西医结合学会胰腺营养学组委员
社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
中国胰腺病学会会员
上海健康生活促进会会员
入选首届上海市“青年医师培养资助计划”
主要从事胰腺胆道良恶性肿瘤的基础研究和临床诊治、胰腺癌的综合治疗、局部晚期和转移性胰腺癌的转化治疗、急慢性胰腺炎临床诊治、胆囊结石和胆管结石的外科治疗。
基本情况
病例资料
患者男性，64岁。
主诉：2023年12月，中上腹部隐痛一月余，检查胰腺占位数天。
现病史：患者于2023年11月无明显诱因下出现上腹部腹胀，呈持续性，发病以来无加重或缓解。不伴乏力纳差，无恶心呕吐；不伴皮肤瘙痒，不伴发热、便秘及腹泻，不伴皮肤巩膜黄染，不伴血糖升高。前就诊于扬州当地医院，行上腹部CT，提示胰腺尾部占位性病变（21*30 mm），肝脏右叶占位性病变，脾脏实质内占位性病变（28*18 mm），腹主动脉旁淋巴结肿大，考虑转移。
既往史：有高血压病年史，使用非洛地平控制可。否认糖尿病史，否认心脑血管病史。无传染病史，无过敏史。
辅助检查
胸部CT（2023-12-08）：两肺多发实性结节，结合病史需首先考虑转移。
PET-CT（2023-12-11）：①胰腺尾部稍低密度团块伴FDG代谢增高，考虑恶性肿瘤侵犯肺门部可能性大，伴胰腺背侧淋巴结转移，肝右叶转移瘤，脾脏转移瘤。双肺多发转移瘤，大网膜、左上腹肠系膜播散转移不除外。②左侧肺门淋巴结炎性增生可能。③贲门及胃体小弯侧炎症可能，建议胃镜检查，全程结肠及直肠腔内生理性FDG摄取或炎症可能。直肠肛管处括约肌生理性FDG摄取或痔疮可能。④右侧肩关节及双侧髋关节周围炎症。左侧臂小肌内缘炎性小结节可能。⑤顶部大脑镰钙化灶，老年性脑改变。
诊断
放射诊断（2023.12.11）：胰尾部占位，累及脾门致脾脏多发梗死，后腹膜肿大淋巴结，考虑胰腺癌。肝右叶结节，考虑转移灶可能大。肝脏多发小囊肿，双肾小囊肿。
诊断：胰腺癌伴肝转移及肺转移。
治疗经过
患者于2023年12月15日、2023年12月28日、2024年1月11日、2024年1月30日、2024年2月20日、2024年3月9日、2024年3月29日行化疗方案：伊立替康脂质体（II）75.32mg + 注射用奥沙利铂100mg + 注射用亚叶酸钙600mg + 氟尿嘧啶注射液4000mg；治疗4个月后患者的原病灶及转移病灶均有显著缩小，治疗5个月后于2024年5月17日顺利行胰体尾切除术+全脾切除术，术后10天便顺利出院。患者术后接受伊立替康脂质体（II）、氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（NALIRIFOX）方案辅助治疗两个周期，定期复查无异常。
疗效评价
患者经伊立替康脂质体（II）+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶治疗1个月后，影像学检查提示胰尾部占位缩小，肝右叶转移瘤缩小，两肺多发实性结节数量减少，且部分体积缩小；治疗4个月后肝部及胰腺体病灶持续缩小。患者经治疗后的生存期显著延长，并成功开展手术切除。
胰尾部占位缩小，肝右叶转移瘤缩小。
图. 胰腺、肝部病灶变化
两肺多发实性结节，数量减少，且部分体积缩小。
图. 肺部病灶变化
术后病理（2024.5.17）：新辅助化疗后部分胰腺低分化癌，结合免疫组化结果，符合混合性腺癌-神经内分泌肿瘤，其中腺癌约30%，神经内分泌成分约70%，分化较差，为神经内分泌癌，侵犯脾门脂肪组织。肿瘤组织退缩，纤维组织增生，约占70%，伴慢性炎症细胞浸润，纤维化反应超过肿瘤细胞，符合治疗后改变（TRG评分：3级，Mandard标准）。肿瘤侵犯脉管及神经束、侵犯周围脂肪组织、侵犯脾脏。
肿瘤细胞（D）：CAM5.2（+），VIM（-），CK19（部分+/-），CD10（+），Trypsin（+/-），CgA（+），InSM1（+），SY（+），LCA（-），Ki67（热点区域50%），MUC1（+），MUC2（+），CEA（少量+）；肿瘤细胞（A）：InSM1（+），SY（+），CK19（+），MUC-1（+），MUC-2（-），CgA（部分+）。
病例小结
本例患者确诊为胰腺癌伴肝转移及肺转移，考虑到患者具有潜在可切除性，给予患者伊立替康脂质体（II）+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶转化治疗并取得了显著疗效：缩瘤快，仅1个月后胰腺、肝部、肺部病灶便缩小，4个月后肝部及胰腺体、肺部病灶进一步缩小；5个月后满足手术切除标准，行胰体尾切除术+全脾切除术，十天后顺利出院。患者术后接受NALIRIFOX方案辅助治疗两个周期，随访至今，定期复查未见异常。可见，伊立替康脂质体（II）+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案转化治疗缩瘤效果显著，利于手术切除的开展；患者生存期显著延长，临床获益显著。
病例点评
孙勇伟 教授
主任医师，医学博士，硕士生导师
胆胰外科副主任
癌基因与相关基因国家重点实验室
上海市肿瘤研究所研究员
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科委员会委员
中国医师协会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会委员
上海市医学会胰腺外科学组副组长
悬而未决，亟待攻坚
作为临床上最为致命的肿瘤之一，胰腺癌的5年生存率仅为12%，严重威胁广大患者的生命安全。尽管分子生物学技术的进步推动了化疗和肿瘤靶向治疗的发展，但外科手术仍然是所有新的治疗方案的金标准，是胰腺癌患者获得治愈和长期生存的唯一机会。然而令人沮丧的是，在所有诊断为胰腺癌的患者中，大多数确诊时已处于局部进展期（30%～35%）或发生远处转移（50%～55%），只有少数符合前期手术条件。此类初始不可切除的晚期胰腺癌曾经是姑息性治疗的指征，但随着外科学技术的进步和更有效的化疗方案用于胰腺癌患者，转化治疗的策略在近十年被更频繁地使用，为初始不可切除胰腺癌患者提供了根治性手术的可能，并取得了较传统姑息性治疗更好的长期生存获益。
然而由于该领域高质量证据较少，目前对初始不可切除胰腺癌患者行转化治疗的争议较大，在转化治疗的方案策略、患者选择、手术指征及手术时机等方面仍缺乏高级别的循证医学证据，临床上也缺乏针对此类患者开展转化治疗的具体量化标准和指导原则；因此初始不可切除胰腺癌的治疗存在着巨大未满足需求，亟需有效策略。
冲云破雾，乘风破浪
近年来，越来越多的临床证据表明在以化疗为主的综合治疗使肿瘤降期或缓解后再行根治性手术，有望获得较好的疗效。相关研究表明在不可切除胰腺癌患者中，以化疗为主的综合治疗可以使20%～30%的患者重新获得手术治疗机会，并增加根治可能性。在众多化疗药物中，伊立替康脂质体（II）是恒瑞医药历经十余年自主研发的盐酸伊立替康脂质体产品，利用脂质双分子层形成球形囊泡，与生物膜的结构相似，因此具有良好的生物相容性和可降解性，在实现药物靶向或高效递送的同时兼顾低毒性和低免疫原性，为胰腺癌的治疗带来了全新选择。相较于伊立替康脂质体，伊立替康脂质体（II）的药物结构更加稳定、能够更多渗透到肿瘤组织中且半衰期更长，为胰腺癌患者带来更优治疗选择。
为中国患者量身定制的伊立替康脂质体（II）拥有最大样本量的中国人群数据，PAN-HEROIC-1研究结果显示，伊立替康脂质体（II）联合方案使晚期二线患者中位OS达7.39个月，刷新了同类药物在晚期胰腺癌二线治疗中的疗效数据。
本例患者为胰腺癌患者，且伴肝、肺转移，但具有潜在切除的可能性。患者接受伊立替康脂质体（II）+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案转化治疗后取得了显著的治疗效果，仅1个月便快速实现缩瘤；持续治疗4个月，胰腺病灶及肝内病灶进一步缩小，治疗5个月后成功接受手术切除并进行术后辅助治疗，术后10天便顺利出院，目前状况良好，定期复查未见异常。该病例充分展现了伊立替康脂质体（II）+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案在胰腺癌转化治疗中的突破性应用价值。
潜力无限，未来可期
随着现代化疗方案的引入，转化治疗的候选人数正在增加。虽然转化治疗的实际临床益处还没有得到充分验证，也面临着术后复发率高、手术难度大及实际转化成功率较低等问题，但需要肯定的是，随着转化治疗策略的优化、精准化治疗方案的实施和手术时机的恰当选择，分期中占比最高的初始不可切除胰腺癌患者将实现获益。
本病例尽管潜在可切除，但具有病情复杂且危重的特点，因此治疗难度较大。但令人欣慰的是，含伊立替康脂质体（II）方案在本例胰腺癌的转化治疗中显示出卓越的效果：患者在接受含伊立替康脂质体（II）方案治疗后仅1个月，病灶便缩小，持续治疗4个月后病灶持续缓解，5个月后便可行手术切除，充分验证了含伊立替康脂质体（II）方案作为胰腺癌转化治疗新方案的潜能。
“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。面对胰腺癌临床治疗的“全面战争”，转化治疗有机会使更多胰腺癌患者实现“治愈”的可能。未来，期待伊立替康脂质体（II）能够在胰腺癌患者中开展相关转化治疗临床研究，为更多不可切除胰腺癌患者带来治愈新希望。
（本文由孙勇伟教授、霍砚淼教授审校）
