黑色素瘤恶性程度较高，在我国发病率约为0.9/10万，每年新发约2万例，且呈逐年上升的趋势1。手术是早中期黑色素瘤的主要治疗手段之一，然而我国黑色素瘤患者5年无疾病生存（DFS）率仅为12%，即88%的患者在5年内会发生黑色素瘤的复发或转移2。针对黑色素瘤术后易复发转移的高危患者，实施辅助治疗可有效降低患者复发、转移风险。在靶向、免疫药物问世之前，大剂量干扰素是黑色素瘤辅助治疗的唯一选择，但其延长无进展生存期（PFS）效果有限3。随着近年来免疫治疗、靶向治疗的发展，新的靶向、免疫治疗获得了辅助治疗的证据。基于此，本报特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、毛丽丽教授就靶向辅助治疗相关话题作细致阐述，现与广大读者共享。
COMBI-AD研究终期结果奠定
D+T双靶辅助治疗基石地位
2024年ASCO年会黑色素瘤专场中，COMBI-AD研究作为首个口头报告闪亮登场，公布了该研究的十年随访结果，进一步明确了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶辅助治疗在黑色素瘤的RFS获益及长期OS获益4。该研究主要纳入870例既往未接受任何治疗的BRAF V600E/K突变的AJCC Ⅲ期皮肤型黑色素瘤患者，接受黑色素瘤完全切除术12周内按1:1随机分组，分别予以D+T双靶方案（n=438例）和安慰剂（n=432）治疗，持续治疗12个月或直至疾病复发、不耐受、撤回知情或死亡。主要终点为RFS，定义为从随机到任意复发或死亡的时间。次要研究终点为OS、无远处转移生存时间（DMFS）、安全性（图1）。
图1 COMBI-AD研究设计
该研究于2017年首次见刊《The New England Journal of Medicine》（《NEJM》 IF=96.2），彼时中位随访时间为2.8年，D+T双靶较安慰剂组改善3年RFS率，为58% vs 39%（HR: 0.47; 95%CI: 0.39, 0.58; p＜0.001）；3年OS率为86% vs 77%（HR: 0.57; 95%CI: 0.42, 0.79 ; p=0.0006）5。2020年，该研究5年随访结果再登《NEJM》，再次证实D+T双靶较安慰剂组改善5年RFS率，为52% vs 36%（HR: 0.51; 95%CI: 0.42, 0.61）；改善5年DMFS率，为65% vs 54%（HR: 0.55; 95%CI: 0.44, 0.70）6。
2024年，COMBI-AD研究超过十年的随访结果于ASCO年会公布，并三临《NEJM》7。结果显示，D+T组和安慰剂组中位随访时间为分别为100.0个月（0-125个月）和82.5个月（1-122个月）。D+T双靶较安慰剂在随访时间内持续改善患者RFS（图2），患者8年RFS率为50% vs 35%，降低了48%的进展或复发风险（HR: 0.52; 95%CI: 0.43, 0.63）。
图2 COMBI-AD研究最终随访总体人群的RFS
亚组分析显示，BRAF V600E突变人群、BRAF V600K突变人群中D+T双靶均较安慰剂在8年RFS率方面取得优势，与整体人群获益趋势一致（图3）。
图3 BRAF V600E、BRAF V600K突变人群的RFS
在OS方面，D+T双靶较安慰剂在数值上获得了8年OS率的改善，为71% vs 65%，降低了20%的死亡风险（HR：0.80; 95%CI：0.62,1.01; P=0.063）。之所以未能达到统计学显著性，一方面可能是随着时间的推移，患者人群的减少影响了生存结局；另一方面该研究之后的治疗对OS产生影响，两组后续免疫治疗应用比例相似，而靶向药物应用存在不平衡，D+T双靶组为21%，安慰剂组为37%，从而影响了OS结果（表1）。
表1 COMBI-AD研究之后两组患者接受的后线治疗方案
OS亚组分析显示，D+T双靶治疗在BRAF V600E突变（HR：0.75; 95%CI：0.58, 0.96）、溃疡（HR：0.68; 95%CI：0.47, 0.98）人群获益显著，多数亚组均存在获益趋势（图4）。
图4 COMBI-AD研究OS亚组分析
在安全性方面，COMBI-AD研究十年随访并未出现新的不良事件，无不可逆的长期毒性，整体安全性良好。
北肿数据证实：D+T双靶辅助治疗，
较免疫更适合亚洲人群
随着靶向与免疫治疗的发展，对BRAF突变的黑色素瘤选择何种治疗策略一直是临床探讨的热点问题。虽然COMBI-AD研究显示D+T双靶辅助治疗1年取得了不亚于、甚至优于免疫治疗的RFS，但由于欠缺D+T双靶与免疫治疗头对头对比的相关研究，在国人患者的治疗方面也缺乏相关结果，因此在临床应用中何者优选尚无标准答案。
北京大学肿瘤医院参与的一项全球多中心回顾性研究将D+T双靶与免疫治疗在黑色素瘤辅助治疗1年展开了头对头对比，为临床实践带来了参考。对598例Ⅲ期黑色素瘤患者中位随访33个月显示，D+T双靶较PD-1单抗显著改善RFS，为51.0 vs 44.8个月（HR 0.58, 95%CI 0.39-0.86，P=0.007），降低了34%的复发风险，3年RFS率为63.1% vs 54.1%（图5）。
图5 D+T双靶较PD-1单抗改善RFS
根据年龄、性别、种族、肿瘤亚型、突变类型等因素对主要终点RFS进行了亚组分析（图6），结果显示所有分层因素中，D+T双靶均较PD-1单抗具有获益趋势。其中，亚洲人群患者使用D+T双靶的获益优势更加明显，可以降低60%的复发风险（HR=0.40）8。
图6 D+T双靶与PD-1单抗对比的亚组分析
由此可见， D+T双靶辅助治疗与免疫治疗头对头对比显示了更优的RFS获益，且D+T双靶在亚洲人群中获益更多，为患者争取长期生存提供了有力的循证证据。
总结
中国BRAF突变黑色素瘤术后辅助：
D+T双靶治疗或许是更优选择
综合以上两项研究，D+T双靶辅助治疗显示出长期的PFS生存获益以及在亚洲人群中的生存优势。经过COMBI-AD研究的十年随访，再次确证了D+T双靶方案的疗效及安全性。我国所参与的D+T辅助治疗真实世界研究也显示，在亚洲人群中，D+T双靶方案优于免疫治疗。由于缺乏头对头的临床研究，所以当前的研究结果还需要审慎地解析，期待未来有更多临床研究的公布，为黑色素瘤辅助治疗的临床实践指明方向。
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审校：北京大学肿瘤医院 斯璐教授、毛丽丽教授
