近年来，随着免疫治疗、靶向治疗等新兴疗法的发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗取得了长足的进步，患者的生存期和生活质量得到了显著提升。然而，老年患者以及体能状态较差者的预后往往不尽如人意，并且在临床研究中似乎成为了被忽视的群体。随着全球人口老龄化的不断加剧和肿瘤发病率的持续上升，这些老年或体能状态较差的NSCLC患者临床需求巨大，如何为这类患者提供有效且安全的治疗方案，成为了当前医学界非常需要解决的重要问题。
近日，法国雷恩大学Hervé Léna教授团队在国际权威医学期刊《柳叶刀》子刊《柳叶刀·呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）杂志上发表了一项评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与传统铂类化疗在70岁及以上或ECOG体能状态评分为2的晚期NSCLC患者中的疗效的III期临床研究。
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、李子明教授团队同期配发题为“老年患者及体能状态较差的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗效果”的评论文章，为这一问题提供了深入思考与宝贵建议。本文特整理论文集评论文章精粹，以飨读者。
这是一项开放标签、多中心、随机、对照的III期试验，纳入216例年龄≥70岁且ECOG体能状态为0~2或年龄＜70岁且ECOG体能状态为2的IV期NSCLC患者，随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（联合治疗组，n=109）或含铂双药化疗（化疗组，n=106）治疗。
结果表明，联合治疗组的中位OS期为14.7个月，化疗组为9.9个月（HR=0.85）。≥70岁且体能状态评分为0～1的患者能够从免疫治疗中获益，联合治疗组的中位OS期长于化疗组（22.6个月对11.8个月，HR=0.64）。然而，对于ECOG体能状态评分为2的患者，联合治疗组的中位OS期为2.9个月，而化疗组为6.1个月（HR=1.32）。
该研究认为在总体研究人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组合未显示出益处。然而，在ECOG体能状态为0~1的老年NSCLC患者亚组中，与含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存期更长，这一发现值得进一步研究。
在过去5年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用极大地改变了局部晚期或转移性驱动基因阴性的NSCLC患者的临床治疗策略。然而，对于75岁以上的高龄患者或根据ECOG体能状态评分为2的NSCLC患者，免疫治疗仍存在前瞻性研究的空白。随机III期临床研究缺乏强有力的证据来证实免疫治疗方案在这类患者群体中的安全性和有效性，因此医学界主要依靠回顾性研究的结果来回答这些关键问题。
ECOG体能状态评分为2的NSCLC患者接受化疗后，通常OS期和PFS期较短，且缓解率低于体能状态更好的患者。此外，这些患者出现治疗相关毒性的风险较高。
考虑到这些挑战，单药免疫治疗通常成为ECOG体能状态评分2分患者的优选方案，IPSOS研究的结果强调了这一点，该研究表明一线使用阿替利珠单抗单药治疗可能比传统化疗带来更好的生存结局。
尽管治疗取得了进展，但对于ECOG体能状态评分为2的NSCLC患者而言，在应用基于ICI的治疗时，无论是单药治疗还是联合治疗都缺乏关于安全性和有效性的共识，而这类患者也通常预后不良。
Hervé Léna及其同事在《柳叶刀·呼吸病学》杂志上报告的一项研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与传统铂类化疗在70岁及以上或ECOG体能状态评分为2的晚期NSCLC患者中的疗效，该研究的结果表明，≥70岁且体能状态评分为0～1的患者能够从免疫治疗中获益。然而，对于ECOG体能状态评分为2的患者，联合治疗组的中位OS期短于化疗组。
既往研究验证了ECOG体能状态评分是NSCLC的独立预后指标和预测指标，也是预测帕博利珠单抗治疗NSCLC有效性的指标。
有研究显示，ECOG体能状态评分2分是影响PFS期和OS期的负面影响因素。其他研究则显示在对帕博利珠单抗的耐受性方面，ECOG体能状态评分为2的患者与体能状态评分为0～1的患者相似。
但当看到由合并症导致体能状态差的患者比由肿瘤相关因素导致体能状态差的患者的OS和PFS结局更有利时，人们开始思考ECOG体能状态评分是否未能充分区分由肿瘤负担和合并症引起的损害。
临床试验中，体能状态评分为2的患者通常与老年患者（≥75岁）归为一组。但Léna及其同事的研究表明，年龄本身不应成为NSCLC治疗的障碍或影响体能状态评估的因素。在该研究中，体能状态评分为0～1的老年患者似乎从免疫治疗中获益，这表明体能状态可能比年龄更重要。而这些发现也凸显了体能状态评估中的潜在主观性，因为医师评估与患者报告的体能状态之间往往存在差异。
在对KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042等一系列III期临床试验综合分析发现，与接受化疗的患者相比，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者OS期更长，且老年患者中帕博利珠单抗的安全性更佳。
此外，一项纳入1245例≥75岁NSCLC患者的回顾性队列研究发现，ICI联合化疗与ICI单药相比，OS数据或PFS数据无显著差异。然而，前者的≥3级免疫相关不良事件的发生率高于后者组。CheckMate 227试验的亚组分析显示，对于年龄＞75岁的成年人，中位OS期并未因为在免疫治疗中加入化疗而有显著改善。
陆舜教授建议应开展前瞻性研究，以进一步评估双免疫疗法与化疗联合免疫疗法的比较疗效和安全性。同时在未来的NSCLC免疫疗法评估研究中，必须优先纳入老年患者（≥75岁）和体能状态评分为2的患者。还应考虑对体能状态评分为2的患者进行专门队列研究，并将年龄作为分层标准。
整理自：
Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08–2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 studyLéna, HervéLENA, Hervé et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 0, Issue 0
First-line treatment for advanced NSCLC in older patients and those with poor performance status. Li, Ziming et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 0, Issue 0
