结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。
CRC是全球癌症疾病负担的主要原因之一，是全球第二常见的癌症死亡原因，目前其发病率和死亡率呈现出上升趋势 。根据中国国家癌症中心发布的2022年癌症疾病负担情况，中国CRC的新发人数达51.7万例，排名仅次于肺癌。遗传性CRC占所有CRC患者的5%~6%，根据结直肠内息肉的数量，遗传性CRC通常被分为非息肉病性（包括无息肉或少量息肉）和息肉病性（通常数十，数百或更多），前者包括Lynch综合征、家族性CRCX型，后者则包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相关性息肉病、黑斑息肉综合征和幼年性息肉病综合征等。遗传性CRC的尽早诊断并寻找血缘亲属中尚未发病的突变携带者，可以帮助临床医师及时采取干预措施，从而改善遗传性CRC患者及其家庭的预后。
Lynch综合征，约占所有CRC患者中的2%~4%，是最常见的遗传性CRC综合征，以常染色体显性遗传，可引起结直肠及其他部位（如子宫内膜、卵巢、胃等）发生肿瘤的风险显著高于一般风险人群。目前已证实的致病基因为错配修复基因（MMR）家族中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因；此外，EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高度甲基化并引起MSH2沉默也可引起Lynch综合征。其中MLH1和MSH2胚系突变占所有Lynch综合征基因突变的80%~90%。Lynch综合征患者有其独特的临床病理特征。
具体表现为：
①发病年龄较早，中位年龄约为44岁；
②肿瘤多位于近端结肠；
③同时性或异时性多原发大肠癌明显增多；
④肠外恶性肿瘤如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等发病率高（某一基因突变引起不同肿瘤患病风险不同）；
⑤低分化腺癌和黏液腺癌常见，且伴有淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集；
⑥肿瘤多呈膨胀性生长，而非浸润性生长；
⑦预后好于散发性大肠癌。
FAP是一种遗传性常染色体显性且外显率极高的遗传综合征，以全结直肠多发腺瘤性息肉为主要临床特征，占所有CRC病例中约1%。在经典型FAP患者中，结肠镜可见遍布整个结直肠、数目＞100个腺瘤和微腺瘤。腺瘤通常在青少年时期开始出现。如果不及时治疗，至50岁时几乎所有患者都会发展成CRC。与经典型FAP患者相比，衰减型FAP患者具有腺瘤数目较少（10~99枚结直肠腺瘤）、发病年龄较晚、腺瘤更多地分布于近端结肠的特点。APC基因被认为是FAP最重要的致病基因。息肉病的严重程度与APC基因胚系突变的位点密切相关：位于基因5’端、3’端以及外显子9的突变通常引起衰减型FAP，而其余位点突变的患者大多为经典型FAP（息肉数超过100枚），尤其是携带APC基因第1309位密码子突变的患者大多在20岁左右即已出现大量息肉（>1000枚）。
MUTYH相关息肉病（MAP）：一种由MUTYH双等位基因胚系致病突变导致的常染色体隐性遗传病。MAP与衰减型FAP的临床表现较为相似，大多数MAP患者息肉遍布全结肠，一般超过10枚，2/3患者息肉数量少于100枚，极少数会超过1000枚。
黑斑息肉综合征（PJS）：PJS是常染色体显性遗传疾病，大多数PJS病例是由于STK11（LKB1）基因突变而发生的。主要表现为胃肠错构瘤息肉。虽然PJS息肉往往比FAP少，但是它们往往较大。PJS息肉往往伴随着在嘴唇、颊黏膜、外阴、手指和脚趾上的雀斑或色素沉着，其在生命早期出现，但在成年期间往往会褪色。患者具有以下2项以上表现时可临床诊断为PJS：1）小肠有2枚或以上具有PJS特征的错构瘤样息肉；2）唇、口腔、鼻、眼、生殖器或手指皮肤黏膜色素沉着；3）具有PJS家族史。
幼年性息肉病综合征（JPS）：JPS是发病率很低的常染色体显性疾病，其特征是在儿童期通常表现为结直肠的多发性错构瘤性息肉，其组织学特征表现为大量内含炎症细胞的水肿固有层，和由具有反应性变化的柱状上皮形成的囊状扩张腺体。符合以下标准至少一项者可临床诊断为JPS：结肠中至少有3~5枚幼年性息肉；全胃肠道多发幼年型息肉；有JPS家族史者伴任意数目的幼年型息肉。
目前CRC在我国的发病率仍呈现出逐年升高的趋势，遗传性CRC也不容忽视。随着二代测序技术的普及，越来越多的临床医师会接触到癌症综合征。我们对于遗传性CRC不仅要给予足够的关注与重视，还急需开展专业性医学知识的普及和医疗体系的完善。要以有效甄别高风险人群、实现“应查尽查”、家系确诊后尽早进行家系管理为参与遗传性CRC筛查诊断的首要目标。目前随着胚胎植入前遗传诊断技术的发展，我们也有能力阻断致病突变向下一代的遗传，从而改变笼罩在“遗传肿瘤”阴霾下的整个家族的命运。
Lynch综合征诊治要点丨跟着国家队学遗传性肠癌
