在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，脑膜转移一直是晚期患者最具有挑战性的并发症之一，当前的治疗手段均未能取得令人满意的效果。近日，河南省肿瘤医院王启鸣教授牵头的一项《高剂量伏美替尼治疗EGFR突变NSCLC伴脑膜转移患者的真实世界临床研究》于国际知名医学杂志《Journal of Thoracic Oncology》（JTO）重磅发表[1]，标志着NSCLC脑膜治疗领域的重大突破，为该类患者带来了新的曙光。值此之际，中国医学论坛报社特邀研究PI王启鸣教授，分享研究背后的故事，并展望NSCLC未来的发展。
王启鸣教授访谈
聚焦临床痛点，疗效卓越，伏美替尼真实世界研究登顶《JTO》
Q1
祝贺王教授，您牵头的一项高剂量伏美替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑膜转移患者的真实世界临床研究，近日正式发表于JTO杂志[1]。JTO作为肿瘤学的顶刊之一，对研究入选的要求严苛，请问您认为它能入选JTO杂志的主要原因是什么？
王启鸣教授
该研究成功入选JTO杂志最重要的原因在于，它在纳入了基线情况更差的患者的情况下，仍取得了显著的研究结果。高达72.9%的入组患者ECOG评分超过3分，62.5%的患者至少接受过2线前期治疗，72.9%患者曾接受过其他第三代EGFR-TKI治疗。尽管如此，高剂量伏美替尼仍然取得了令人鼓舞的疗效：在中位随访时间15个月时，总体人群mOS达8.43个月，中位至治疗终止时间（TTD）为8.27个月，临床反应率达75%，影像评估疾病控制率达92.1%，且并未带来额外耐受性问题。
其次，该研究设计具有很强的创新性和严谨性。本研究是首个探索高剂量伏美替尼（240 mg/天）在EGFR突变NSCLC和脑膜转移患者有效性和安全性的前瞻性真实世界研究。对具有高度异质性和复杂性的脑膜转移NSCLC而言，RCT往往因严格的纳排标准而限制了结论的外推性，而本研究纳入了更广泛的患者群体，包括那些在传统临床试验中可能被排除，以及体力状态评分较差的晚期患者等人群，样本更具代表性，结论的外推性也更强。同时，我们遵循了严格的研究设计和方法学，确保了数据的准确性和可靠性。
再次，该研究切实地立足于临床需求。脑膜转移是NSCLC治疗中一个极具挑战性的领域，因临床症状多样且不典型，以及血-脑屏障和血-脑脊液屏障的存在，传统治疗方法难以奏效，存在较大的未满足需求，亟待探索有效的治疗方法。我们的研究为这一领域提供了新的治疗思路和策略。
最后，精心的科研周期规划和执行也是一个重要的原因。在项目启动之初，我们团队就设定了明确的时间节点和里程碑，在保证研究质量的前提下，尽可能缩短科研周期，以期尽快将研究成果转化为临床应用。在研究开展过程中，我们会定期审查研究进度和安全性数据，以帮助我们及时发现和解决问题，确保研究按计划进行。最终，得益于团队的执行力和伏美替尼的显著疗效，历时3年，我们就顺利地完成了研究，更重要的是，入组研究的患者取得了很好的治疗结果。
循证充分，优势明确，伏美替尼保障入组患者即时和长期福祉
Q2
脑膜转移一直是晚期NSCLC中最难攻克的并发症之一，也是患者预后不良的主要因素，其有效的治疗方案仍在探索中。对于此类患者，您认为在科研和临床救治方面是否存在矛盾点？您是如何兼顾这些矛盾点的？
王启鸣教授
最大的矛盾点在于入组患者的选择。前面提到，我们研究入组的患者基线情况较差，大多预后不良。这类患者在传统的临床研究中常常会被排除，在临床救治上也倾向于使用经过大量研究验证的治疗方案。然而，我们认为，这些患者更是迫切需要探索更有效的新治疗手段的群体。
为了保证患者在研究过程中的获益，首先，我们要在充分的前期研究基础上，选择一种安全、有效的干预手段。本次我们研究的干预手段是高剂量伏美替尼，充分的证据显示，它是对脑膜转移有高穿透力的药物，且治疗窗较宽，240 mg的高剂量给药并未带来限制性毒性[2]。其次，在患者入组时进行全面的评估，有助于我们更好地理解每位患者的具体情况，并为他们提供个性化的治疗计划。最后，在研究过程中，我们密切监测患者对治疗的反应，根据患者的反应和耐受性灵活调整治疗方案，确保任何新的治疗方案不会以牺牲患者的即时福祉为代价。在研究团队的努力下，入组的患者在保证安全性的前提下，取得了高剂量伏美替尼治疗带来的显著疗效。
不同凡响，四大核心优势，伏美替尼在三代TKI脱颖而出
Q3
目前，第三代EGFR-TKI的药物不断涌现，请问您在该研究中选择伏美替尼作为干预措施的原因是什么？
王启鸣教授
之所以选择伏美替尼，是因其具有独特的药物特性、较宽的治疗窗、经研究验证的有效性和安全性、较高的可及性和经济性等优势。第一，伏美替尼具有独特的药物特性。伏美替尼在分子结构中创新性引入的三氟乙氧基吡啶，使其具有独特的分子结构和药理优势，包括“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”，使其在保持高效抗肿瘤活性的同时，能更好地穿透血脑屏障，精准打击肿瘤细胞，减少对正常组织的伤害。
第二，伏美替尼的治疗窗更宽。在剂量爬坡研究中，伏美替尼使用剂量直到240 mg均没有出现剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量，在同类药物中有着更大的剂量探索空间[2]。
第三，包括FURLONG等大量临床研究已经充分显示出它在控制脑部病灶方面的显著疗效，且安全性较好，不良事件发生率在同类药物中较低[3]。
第四，伏美替尼作为我国自主研发的创新药物，目前已被纳入国家医保目录，大大提高了药物的可及性和经济性，使得更多的患者能够负担得起这种治疗。
伏美替尼覆盖EGFR全亚类突变人群，全面守护，未来可期
Q4
今年，伏美替尼相继亮相各类国际会议，尤其聚焦于难治型患者，包括脑膜转移、EGFR 20外显子插入（20ins）、PACC突变等。结合相关成果，您对伏美替尼在肺癌中的应用有何期待？
王启鸣教授
伏美替尼的研究是一段不断探索和突破的历程。自2021年MD安德森癌症中心在《Nature》发表的开创性研究[4]将EGFR激酶域突变细分为经典样突变、T790M样突变、p环和α螺旋压缩突变（PACC）和20ins四个亚类以来，我们对EGFR突变的理解迈入了新纪元。
本研究纳入的患者涵盖了经典突变、T790M突变和20ins，伏美替尼治疗为这些患者带来了显著的生存获益和疾病控制。此外，对于难治性的PACC突变患者，伏美替尼同样显示出了积极的效果。作为目前全球唯一一个在临床上证明对所有四种EGFR突变都有效的三代EGFR-TKI，伏美替尼在肺癌治疗领域展现出了革命性的潜力。伏美替尼在临床研究中的积极结果，推动了其在我国获批用于一线治疗晚期NSCLC（携带EGFR Ex19del/L858R突变）以及既往接受过治疗的晚期NSCLC（携带EGFR T790M突变）。
在2023年WCLC大会上公布的一项三倍剂量伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins肺癌的研究[5]，以及2024年ASCO大会上公布的一项高剂量伏美替尼联合ommaya囊脑室内化疗治疗EGFR ex20ins合并软脑膜转移的研究[6]，均印证了伏美替尼在ex20ins的显著疗效，它在控制脑转移灶方面的能力更是令人振奋。目前，美国FDA授予了该药一线治疗晚期EGFR ex20ins肺癌的突破性疗法资格，体现了国产原研药的国际实力。
对于EGFR PACC突变NSCLC，在2024年WCLC大会上所公布的一项伏美替尼单药一线治疗该类人群的全球Ib期概念验证随机研究（FURTHER研究）[7]，首次开创了EGFR PACC突变肺癌精准治疗的先河，引领学界更多地关注这一领域，为该类患者带来更好的治疗获益。
本次真实世界研究则是为EGFR突变NSCLC脑膜转移的治疗提供了坚实的循证医学证据，对于脑膜转移的诊疗和评估具有里程碑式的意义，为该类患者带来了新的希望。
继往开来，伏美替尼在持续造福患者的路上行稳致远
Q5
您和您的团队近年来一直聚焦于攻克肺癌脑膜转移的难关，本次JTO文章的发表更是在该领域取得的重要突破。请问您认为在肺癌脑膜转移方面，未来还有哪些值得研究的方向？
王启鸣教授
虽然本次研究取得了重要突破，但我们认识到，其中还有很多值得深入研究的方向，包括治疗反应标志物、伏美替尼联合治疗、EGFR-TKI耐药机制等。
本研究发现，脑脊液cfDNA（循环核酸）甲基化片段的变化与患者的临床反应之间存在显著的相关性。同时，低通全基因组测序（LP-WGS）得出的拷贝数负担（CNB）评分可能为LM的诊断和疗效评估提供另一种客观有效的方法。这一发现值得进一步的研究验证，有助于临床治疗中的疗效评估。伏美替尼与其它药物（如免疫疗法、放疗、鞘内注射化疗、抗血管生成药物等）联合使用，可能会产生协同效应，提高治疗效果。研究这些联合治疗的最佳组合和时机，是未来研究的重要方向。了解和克服肿瘤对EGFR-TKI的耐药机制，是提高治疗效果的关键。未来的研究需要深入探讨耐药的分子机制，并开发出克服耐药的新策略。
在实现“健康中国2030”的宏伟目标下，我们作为医务工作者，深感肩上的责任重大。我们将继续秉承以患者为中心的理念，不断探索和创新，为患者提供更优质的医疗服务。同时，我们也为以艾力斯为代表的企业在这一过程中所展现出的责任感和使命感感到自豪，这不仅是对科学研究的贡献，更是对提升国民健康水平的有力支持。我们相信，通过科研人员、医疗工作者和药企的共同努力，我们能够研发出像伏美替尼这样安全、有效的抗肿瘤药物，不断推动肺癌治疗领域的发展，为患者带来更多的希望和更光明的未来。
王启鸣教授
河南省肿瘤医院
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
河南省肿瘤医院呼吸内科主任
河南省医学科学院肿瘤研究所常务副所长
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任
河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等36个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）是河南唯一一所集医疗、预防、科研、教学、康复为一体的三级甲等肿瘤专科医院，其肿瘤防治能力国内知名、全省领先。王启鸣教授团队作为河南省肿瘤医院一支优秀的研究队伍，近年来一直致力于肺癌脑膜转移的攻关，在脑膜转移的分子机制、诊断、治疗以及预后评估等方面进行了深入研究，并取得了一系列成果。
参考文献：
1. Chen H, Yang S, Wang L, Wu Y, Wu Y, Ma S, He Z, Zhang C, Liu Y, Tang H, Dong H, Wang Q. High-Dose Furmonertinib in Patients With EGFR-Mutated NSCLC and Leptomeningeal Metastases: A Prospective Real-World Study. J Thorac Oncol. 2024 Sep 10:S1556-0864(24)02269-X. doi: 10.1016/j.jtho.2024.09.1385. Epub ahead of print. PMID: 39260521.
2. Yuankai Shi, Shucai Zhang, et al. 2020;15(6):1015-1026.
3. Shi, Y., et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med, 2022. 10(11): p. 1019-1028.
4. Borgeaud M, et al. J Thorac Oncol. Published online March 16, 2024.
5. Baohui Han,et al. FAVOUR: A phase 1b study of furmonertinib, an oral, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR Exon 20 insertions. WCLC2023 OA03.04.
6. Shencun Fang et al.High-dose furmonertinib in combination with intraventricular chemotherapy for EGFR exon 20 insertion-mutated lung adenocarcinoma with leptomeningeal metastasis.2024 ASCO.
7. Jie Wang | FURTHER Trial: A Global Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations.
