随着肿瘤免疫治疗的日益普及，免疫治疗相关的不良反应已成为临床上面临的一个重要问题。如何在提升免疫治疗疗效的同时，有效降低不良反应的发生率，成为了临床关注重点。
近日，天津医科大学肿瘤医院生物治疗科任秀宝教授团队在国际知名医学期刊《肺癌转化研究》（Translational Lung Cancer Research）杂志发表题为“H1抗组胺药与免疫检查点抑制剂联合治疗晚期原发性肺癌患者的生存结局及安全性研究”的论文。
该研究探讨了短期联用H1抗组胺药与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对晚期肺癌患者免疫治疗效果及免疫相关不良事件（irAEs）的潜在影响，研究发现联用H1抗组胺药可提高免疫治疗疗效并降低irAEs发生率，为临床管理免疫治疗相关不良反应提供了有力的证据和参考依据。
肺癌占全球每年1810万例癌症病例总数的11.6%，占全球每年950万癌症相关死亡总数的18.4%。近年来，随着新药研发的不断进步，众多癌症患者因此获益。特别是将针对PD-1及PD-L1的免疫疗法与传统化疗相结合，已彻底改变了晚期肺癌的一线治疗格局。
抗组胺药通常用于预防或治疗抗肿瘤治疗期间的不良胃肠道反应，如过敏、恶心和呕吐。然而，短期同时使用抗组胺药和ICIs如何影响肿瘤免疫治疗疗效和irAEs需要进一步探讨。开发新药和改进当前的治疗方案对于提高疗效、克服耐药性和减少治疗副作用至关重要。因此，研究者团队回顾性分析了在免疫治疗期间同时接受和未接受抗组胺药物治疗的患者，以评估伴随应用抗组胺药物对肺癌免疫治疗疗效和安全性的影响。
该研究回顾性分析了2018年1月1日至2022年1月1日期间在天津医科大学肿瘤医院生物治疗科确诊为晚期原发性肺癌并接受免疫治疗的211例患者的病历资料。其中，109例在接受PD-1和PD-L1抗体期间接受H1抗组胺药治疗的患者被分配至实验组；其余102例未接受H1抗组胺药治疗的患者被分配至对照组。
主要研究终点是基于RECIST 1.1版的无进展生存 （PFS）期，次要研究终点是总生存（OS）期。通过逆概率加权（IPTW）估计实现平衡并采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析数据。
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE5.0）评估不良事件（AEs）和异常的实验室发现。对于接受ICIs单药治疗或联合化疗的患者，一旦出现AEs，由肿瘤学家、风湿病学家、免疫学家、放射科医生和病理学家组成的多学科团队将负责进一步诊断为irAEs或非irAEs。整个过程中，irAEs的管理均由多学科团队负责。
PFS数据方面，实验组的中位PFS期为12.7个月（95% CI：6.3~18.0），而对照组为4.3个月（95% CI：4.0~5.7），存在统计学差异（P<0.001）。实验组的6个月、12个月和18个月的PFS率分别为67.3%、51.5%和32.6%，而对照组分别为36.3%、22.4%和11.2%。
OS数据方面，实验组和对照组的中位OS期分别为32.8个月 （95% CI：23.2~NA）和18.1个月（95% CI：10.5~27.7），差异显著（P=0.01）。同时，实验组（分别为 75.0%、63.9%和40.1%）和对照组（分别为60.4%、41.6%和30.0%）在1年、2年和3年OS率上观察到差异。
亚组分析中，实验组中与接受H1加H2抗组胺药的患者（n=69）相比，仅使用H1抗组胺药治疗的患者（n=40）具有更长的中位PFS期（18.0个月对6.8个月；HR 0.40，95% CI：0.26~0.63；P<0.001）和中位OS期（未达到对26.6个月；HR 0.55，95% CI：0.32–0.94，P=0.03）。
同样，在对照组中，未接受抗组胺药治疗的患者（n=75）比仅接受H2抗组胺药治疗的患者（n=27）具有更长的中位PFS期（5.8个月对4.1个月;HR 0.44，95% CI：0.29–0.67;P<0.001）和中位OS期（25.2个月对16.9个月；HR 0.61，95% CI：0.37~1.00，P=0.049）。
这些结果表明，H1抗组胺药可能会提高ICI免疫治疗的疗效，而H2抗组胺药可能会降低其疗效。
实验组和对照组的irAEs发生率分别为52.4%和69.2%，≥3级irAEs发生率分别为4.5%和25.9%。这些结果表明，使用 H1抗组胺药可能会降低irAEs的发生率，并为免疫治疗患者提供更好的安全性。数据还显示，同时使用H1抗组胺药的患者严重AE（≥3级）显著减少。对照组更有可能发生≥3级甚至致命的严重免疫相关肺炎或心脏损伤事件，但未观察到统计学意义。
该研究表明免疫治疗应用过程中，联合H1抗组胺药治疗的患者具有更好的生存获益和更长的PFS，并为大多数记录的irAE提供更好的安全性。相比之下，同时使用H2抗组胺药与亚组中较低的OS数据和PFS数据相关。这些结果支持低成本H1抗组胺药可以作为辅助疗法与免疫治疗联用起到“减毒增效”的作用。
虽然该研究存在单中心、样本量有限、存在混杂因素等局限性，但该研究可以为临床医生提供有用和可靠的信息，并可能使患者受益。目前，研究团队已经启动了一线替雷利珠单抗联合标准化疗联合或不联合H1抗组胺药治疗晚期非小细胞肺癌的前瞻性临床研究，希望在未来验证回顾性研究的结果。
任秀宝
主任医师、教授、博士生导师
天津医科大学肿瘤医院生物治疗科主任
天津市医学会肿瘤学分会主任委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO恶性黑色素瘤专家委员会常务委员
CSCO罕见肿瘤专家委员会常务委员
“国家特支计划”百千万工程领军人才，人社部“万人计划”领军人才，国务院政府特贴获得者
主编《实体肿瘤细胞免疫治疗》，在Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research等杂志发表SCI论文100余篇（通讯作者）
刘亮
主任医师，副教授，硕士生导师
天津医科大学肿瘤医院生物治疗科
北京协和医学院、清华大学，博士学位
天津医科大学，博士后
美国City of Hope医学癌症中心，博士后
国家自然科学基金评审专家
天津医科大学肿瘤医院中青年创新领军人才
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会常委
天津抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会候任主委
北京整合医学会肺癌专委会副主委
天津抗癌协会妇瘤专委会常委
天津抗癌协会靶向药物专委会常委
天津抗癌协会食管癌专委会常委
主持国家自然科学基金面上项目多项、国家科技支撑计划
项目及重大慢病防控研究项目骨干成员各1项
以第一作者发表NCB、 STTT 、CCR、CR等10余篇
审阅 | 天津医科大学肿瘤医院 张维红
整理 | 中国医学论坛报 胡岳
