呼吸肿瘤多学科交流会议汇编第三期：洛拉替尼PFS曲线“坚如磐石”，ALK+晚期NSCLC“临床治愈”时代引人期待

陆军军医大学新桥医院张雯教授、中日友好医院苏菲教授、河南省人民医院张茜茜教授共同对2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的治疗策略热点进行了盘点，尤其针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的最新研究进展进行了深刻的分析与总结。精准医疗和药物的迭代发展正推动晚期NSCLC逐渐进入慢性病管理时代。特别是洛拉替尼，在2024 ASCO年会上CROWN研究的最新数据重磅更新，使得患者的超长无进展生存期（PFS）实现突破。研究数据显示，洛拉替尼治疗组PFS曲线“坚如磐石”，超长5年随访下，一线洛拉替尼治疗的mPFS已突破60个月（95%CI下限值达64.3个月），5年PFS率更高达60%，意味着60%的患者在5年时仍未发生疾病进展或死亡，显著提升了患者的生活质量（QoL）和总生存期（OS）。更值得关注的是，疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19），HR值持续变小表明洛拉替尼在治疗的中后期获益趋势将进一步放大。在安全性方面，因不良事件（AE）导致调整剂量和停药的比例均较低，可有效保障患者长期持续治疗，从而保证了疗效。

在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，洛拉替尼亚洲亚组数据同样显示mPFS超越60个月，5年PFS率高达63%，较对照组降低了78%的疾病进展或死亡风险，与意向治疗（ITT）人群获益高度一致。此外，在V1变体、V3变体、TP53突变阳性等特殊亚洲人群中，洛拉替尼的mPFS表现同样出色。对于基线伴脑转移（BM）的亚洲患者，颅内完全缓解率（CR）高达69.2%，即近70%患者的颅内病灶完全消失。而对于基线无BM的患者，洛拉替尼可使95%以上的患者5年仍未发生颅内进展，可长期有效地延缓/阻遏脑转。

CROWN研究预示着“临床治愈”的可能性，为患者按下疾病进展的“暂停键”。专家们深入分析了洛拉替尼实现超长PFS的三大原因：其一，洛拉替尼的独特大环结构赋予了其“更长、更高、更强”的三重强效机制，显著提升了抗肿瘤活性、抗ALK突变谱和中枢神经系统（CNS）的穿透力。其二，研究显示在基线无脑转移患者中，延缓/阻遏CNS进展对于实现超长mPFS至关重要。洛拉替尼因具有强颅内渗透性，可有效逆转/阻遏脑转移，在ITT人群中5年无颅内进展率高达92%，可大幅降低CNS进展风险。对于脑转移患者，洛拉替尼可强力逆转脑转移灶，使58%的患者颅内病灶完全消失。其三，一线应用强效泛3代ALK-TKI治疗，可确保达到肿瘤细胞最大程度的减少和更深层次的缓解，减少应用疗效较弱的ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性。同时，洛拉替尼一线治疗进展后序贯治疗选择丰富，中位持续时间（mDoT）达9.3个月，其中首次序贯ALK-TKl的mDoT可达12.5个月。故而优先使用广谱覆盖的洛拉替尼作为一线治疗的“好药先用”策略，可预防ALK靶向耐药突变发生，有效改善患者临床结局。展望未来，联合局部治疗、新医疗技术及人工智能（AI）等手段，将辅助实现更精准的决策，优化肺癌的全流程管理，帮助患者实现更高质量、更长久的生存。

陆军军医大学大坪医院李力教授深入探讨了ALK融合NSCLC的治疗策略及应对耐药之道。作为三代ALK-TKI，洛拉替尼展现出超长的PFS和优异的颅内疗效，使其成为一线治疗的优选药物。然而，耐药仍然是ALK阳性NSCLC治疗的一大挑战。研究显示，耐药机制主要分为on-target和off-target两大类。CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗耐药后ctDNA检测未见激酶区耐药突变，但进展后序贯其他ALK-TKI的客观缓解率（ORR）仍可达28.6%。目前，解决耐药问题的治疗策略包括免疫治疗、四代ALK-TKI、抗体药物偶联物（ADC）等，同时还需关注耐药机制的检测方法及其与后续治疗的相关性。在ALK阳性早期NSCLC的治疗策略中，分子残留病灶（MRD）监测在预测复发风险和指导治疗决策方面显示出重要价值，但其优化方法和预测效能仍需进一步研究。

贵州省人民医院徐艳菊教授从肺癌共病患者的生存现状、致病机制及免疫治疗的主要考量方向出发，探讨了如何平衡肺癌共病患者治疗的疗效与安全性的关键问题。肺癌患者常合并慢性阻塞性肺病（COPD）和间质性肺病（IPF），这些合并症严重将影响患者的预后。由于肺癌和常见肺部合并症共享危险因素和病理生理基础，PD-1/PD-L1通路的阻断为抑制肺纤维化提供了新方向，使得免疫治疗有望惠及共病患者。舒格利单抗作为一种PD-L1抑制剂，具有激活T细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤的双重抗肿瘤机制，GEMSTONE-301、GEMSTONE-302等研究显示，舒格利单抗巩固治疗或联合化疗均可显著延长PFS，且免疫相关性肺炎发生率较低，在IV期鳞状、非鳞状NSCLC的一线治疗，及局晚期NSCLC同步、序贯放化疗后的免疫巩固治疗均获2024 CSCO双指南I级推荐，有望成为优选治疗方案。

浙江大学医学院附属第一医院鲍彰教授分享了硬质支气管在ICU的应用，其作为呼吸介入领域的重要工具，经历了从食道镜到现代硬质支气管镜的演变，如今在处理主气道梗阻、引导气管插管、清除气道分泌物及异物等方面发挥着重要作用，不仅能提供有效的通气支持，还能通过物理旋切和扩张作用快速解决气道狭窄问题。然而，其使用需要多学科团队的密切配合，包括呼吸内科医生、麻醉团队和重症监护团队。通过案例分享，鲍教授展示了硬质支气管镜在危重症患者救治中的高效性和安全性，进一步证明了其在呼吸危重症单元中的核心价值。

北京大学第一医院程渊教授与河南省人民医院张群成教授深入阐述了呼吸介入技术在肺癌综合治疗中的应用。程教授提到，早期肺癌的治疗应基于循证医学，其中外科治疗仍是首选方法，能够确保较高的根治率，同时不应忽视全身辅助治疗在提升治疗效果方面的重要性。对于手术高危的早期肺癌患者和晚期肿瘤肺部局部进展的病灶，局部治疗可成为有效的选择，但需进行多学科团队协作（MDT）的谨慎评估。张教授强调了经支气管镜导航技术在肺结节诊断中的关键作用，包括增强现实支气管导航和经隧道技术等的应用，并讨论了局部消融技术、超声支气管镜在肺部肿瘤及恶性气道狭窄中的应用和价值，呼吸介入技术未来可与全身治疗相结合，为肺癌患者提供更全面的治疗方案。

遵义医科大学附属医院孙得胜教授则介绍了呼吸科在肺癌领域的诊疗技术进展与全程管理经验。呼吸科医生在肺癌诊疗中扮演着早期诊断、治疗和并发症管理等关键角色。通过利用支气管镜等技术可提高诊断敏感性，自荧光支气管镜、窄谱成像等新型技术的引入将提升早期肺癌诊断率。机器人支气管镜技术的发展，增强了病灶定位的精准度。虚拟导航支气管镜技术通过同步CT图像与电子视频，提高了周围型肺癌的诊断率。内科胸腔镜对于难以确诊的胸腔积液患者至关重要，提升了肺及胸膜疾病的诊断率。同时，呼吸科医生在管理肺癌合并症和治疗相关不良反应方面具有专业优势，能够有效降低肺癌死亡率，延长患者生存期，并提高生活质量。

四川大学华西医院李亚伦教授通过解析四川大学华西医院肺癌中心专病临床路径，分享了肺癌诊疗规范化和交叉融合经验。具有华西特色的肺癌规范化临床诊疗路径，旨在实现早期诊断、早期治疗和规范全程治疗，以提高5年生存率和降低死亡率。该路径以临床诊疗流程为核心，依据循证医学证据，以多学科协同为目标，建立了标准化的治疗模式和流程，成功缩短了患者住院时间，提高了医疗效率，并实现了诊疗的同质化。李教授还通过真实病例的分享，展示了该路径在临床实践中的应用价值，例如对晚期肺癌患者实施减量化疗等。

昆明医科大学第一附属医院贾曼教授通过阐述一例进行性增多的肺内病灶患者的寻因历程，分享了非结核分枝杆菌临床诊断的诊疗思路，提供了宝贵的临床启示。四川大学华西医院李之曦教授分享了一例乳腺癌和复合型大细胞神经内分泌癌的异时双重癌病例，该患者术后接受了辅助化疗和放疗六个月后出现多发脑转移，而口服洛拉替尼治疗一月后颅内结节部分消失及缩小，后继续维持治疗，至今无进展存活超过23个月。

在系列学术盛会中，汇聚了众多卓越的医学专家，他们构成了讨论嘉宾团（按期排序），包括浙江大学医学院附属第一医院姚一楠教授、陆军军医大学新桥医院杨昱教授和刘禹教授、雅安市人民医院何渝教授；北京大学第一医院郭翠艳教授、遵义医科大学附属医院王涛教授、曲靖市第一人民医院李松教授、中日友好医院李丹叶教授、贵州省人民医院姚红梅教授；河南省人民医院安云霞教授、杨会珍教授与任红岩教授，四川大学华西医院李丹教授和吴强教授、川北医学院附属医院蒋莉教授，针对肺癌管理策略及临床实践经验等关键议题，与会专家们进行了深入而富有启发性的讨论。通过分享专业洞察和宝贵的临床经验，为线上同仁们呈现了一场学术的盛宴。