抗体偶联药物（ADC）作为一种创新抗肿瘤治疗策略，兼具单克隆抗体精准的靶向性与小分子化疗药物强大的细胞毒性，显著提升了肿瘤治疗的有效性。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）作为国内首创新一代靶向人滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）的ADC药物，在乳腺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）等治疗领域取得显著进展，目前已申报并受理用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者以及经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者的治疗。2024年10月31日，基于OptiTROP-Lung04研究取得的积极结果，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的新药上市申请（NDA）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。此前10月25日，CDE官网公布该申请拟纳入CDE的优先审评审批程序，有望进一步为EGFR靶向治疗耐药患者治疗提供新选择，带来“治愈”新希望。
2023年12月9日，基于OptiTROP-Breast01研究展现出的优异疗效与良好安全性，芦康沙妥珠单抗新药生产上市注册申请获药品审评中心受理并纳入优先审评，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
2024年8月20日，基于芦康沙妥珠单抗在OptiTROP-Lung03研究中取得的阳性结果，其治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者的NDA获得CDE正式受理，并已纳入优先审评。
佳音不断，捷报再传！根据一项评估芦康沙妥珠单抗单一疗法每两周（Q2W）5mg/kg静脉注射对比培美曲塞联合铂类治疗经EGFR- TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多中心、随机III期注册临床研究（OptiTROP-Lung04）的结果显示，在预设的期中分析中，与培美曲塞联合铂类相比，芦康沙妥珠单抗单一疗法在无进展生存期（PFS）方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。近期，独立数据监查委员会（IDMC）达成结论，芦康沙妥珠单抗OptiTROP-Lung04关键研究已达到盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS的主要终点。基于此，2024年10月31日，芦康沙妥珠单抗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者NDA再获受理。此前10月25日，CDE官网公布该申请拟纳入CDE的优先审评审批程序，有望进一步拓展EGFR-TKI耐药患者的治疗选择。
独特结构铸就卓越疗效
芦康沙妥珠单抗强力抗癌屡创生存佳绩
ADC由特异性单克隆抗体和细胞毒性化疗药物通过连接子结合而成。理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在治疗目标附近释放细胞毒性有效载荷1。芦康沙妥珠单抗集高亲和力抗体、良好稳定性、高药物抗体比(DAR)值及三重抗肿瘤作用于一身，为其发挥显著疗效奠定理论基础。
首先，芦康沙妥珠单抗为靶向人滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）的创新ADC2，TROP2为抗肿瘤治疗的理想靶点，在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达3,4，保证了治疗的精准性。其次，芦康沙妥珠单抗由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子，在抗体端采用新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与抗体不可逆偶联，在毒素端与自研毒素小分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（T030）结合，DAR高达7.4。
图1 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）结构设计
芦康沙妥珠单抗在肿瘤局部与TROP2抗原结合后被肿瘤细胞内吞，在溶酶体作用下胞内裂解释放小分子毒素T030，杀伤肿瘤细胞。且T030含有甲基砜结构，可提高药物在血液循环中的稳定性，确保更多药物到达肿瘤部位，发挥精准抗肿瘤作用，有效平衡疗效和安全性。同时，T030还能透出细胞膜，进一步杀伤周围肿瘤细胞，发挥旁观者效应，对于TROP2低表达或不表达的肿瘤细胞同样具有杀伤作用2-5。通过三重抗肿瘤机制，芦康沙妥珠单抗可在保障安全的前提下，精准、强效杀死肿瘤细胞。
图2 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）三重抗肿瘤作用
2023年1月，芦康沙妥珠单抗获NMPA突破性疗法认定，用于接受EGFR-TKI治疗后的局部晚期或转移性EGFR突变型NSCLC。作为国内首创结构独特的新型ADC药物，芦康沙妥珠单抗在晚期经治NSCLC患者探索中已取得初步成绩。KL264-01研究6 Ⅱ期剂量扩展NSCLC队列研究结果显示，中位随访时间17.2个月，芦康沙妥珠单抗单药治疗经治晚期NSCLC患者ORR达43.6%，mDoR为9.3个月，mPFS为7.2个月，mOS达22.6个月。对于EGFR突变耐药患者（63.7%患者至少接受过一次化疗），ORR改善更为显著，高达60.0%，mDoR为8.7个月，mPFS长达11.5个月，mOS为22.7个月。该研究经长时间随访证实，芦康沙妥珠单抗在既往经过多线治疗的晚期NSCLC患者中，尤其是EGFR突变型NSCLC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解率高且持久。
图3 KL264-01研究Ⅱ期剂量扩展NSCLC队列疗效数据
泛癌种、全病程
创新研究不停步，疗效探索启新程
芦康沙妥珠单抗作为中国原创、国际品质的靶向TROP2的ADC药物，除目前已申请NDA的三项适应证之外，还有多项研究正在积极开展中。研究涵盖肺癌、乳腺癌、胃癌及胃食管交界癌等多个癌种，从早期到晚期，由单药到联合，全面探索芦康沙妥珠单抗在不同肿瘤类型中的疗效与安全性。
在NSCLC领域，芦康沙妥珠单抗除针对EGFR突变NSCLC患者进行全面探索外，同时还聚焦于驱动基因阴性的患者群体。2024年在ASCO上口头报道的OptiTROP-Lung01研究（NCT05351788）7对芦康沙妥珠单抗联合免疫一线治疗局部晚期或转移性驱动基因阴性NSCLC患者的疗效与安全性进行分析，初步生存数据令人鼓舞，芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗Q2W方案ORR高达77.6%，DCR达100%。且无论PD-L1表达水平如何，联合方案均可观察到临床获益，而在PD- L1阳性患者中，ORR突破80%，为肺癌免疫联合治疗策略提供了循证数据支持及未来探索的方向。SKB264-III-12（NCT06448312）及TroFuse-007（NCT06170788）研究则进一步围绕不同PD-L1表达水平驱动基因阴性NSCLC患者进行分析，比较免疫治疗与芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗的疗效及安全性。另外，TroFuse-023（NCT06422143）研究旨在评估芦康沙妥珠单抗联合免疫作为一线维持治疗的组合，用于在鳞状NSCLC患者初次对免疫联合化疗有效后的维持治疗的疗效和安全性。截至目前，多项围绕芦康沙妥珠单抗治疗NSCLC患者的Ⅲ期研究正在进行中，有望全面满足不同类型、不同分期及不同治疗阶段NSCLC患者的临床需求。
此外，芦康沙妥珠单抗针对乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌及卵巢癌等肿瘤治疗的安全性及疗效探索的临床研究也在进行当中。未来，随着更多研究数据的披露以及研究的开展，芦康沙妥珠单抗将为更多肿瘤患者提供不断优化的治疗方案，进一步延长患者生存期，提高患者生活质量，改善患者预后，推动精准医学与肿瘤慢病化管理的双重发展。
参考文献：
1.Fu Z, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
2.Cheng Y,et al.Front Oncol . 2022 Dec 2312：951589.
3.lnamura K, et at Oncotarget.20178(17 28725-287352
4.Liao S.et al,Dug Dew hes ,2021;82/8V1096-1110.
5.Hammood M, et al.Pharmaceuticals (Basel). 2021 Jul 15;14(7):674.
6.2024 AACR：Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC sacituzumab tirumotecan（sac-TMT） for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study
7.Wenfeng Fang, et al. 2024 ASCO Abstract 8502
