近年来，小分子抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的靶免方案在晚期肝癌治疗领域取得了重大突破，以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）为代表的靶免组合为肝癌系统治疗带来了革命性变化。同时，“双艾”组合联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）的相关探索，提示靶免联合局部治疗可进一步提升疗效，为更多初始不可手术肝癌患者带来了治愈和长生存希望。
鉴于此，本期艾联合，新标“肝”系列栏目将由临沂市肿瘤医院陈廷教授分享一例“双艾”组合联合TACE作为中国肝癌分期（CNLC）Ⅰb期原发性肝细胞癌（HCC）患者转化治疗的经典案例，该患者病灶巨大、合并肝硬化及门脉高压症，转化治疗后获得足够剩余肝体积（FLR）并成功完成根治术，有望长期无瘤生存。特邀临沂市肿瘤医院李恩山教授围绕该病例作精彩点评。
病例分享医生
临沂市肿瘤医院
陈廷教授
病例点评专家
临沂市肿瘤医院
李恩山教授
陈廷 教授
临沂市肿瘤医院 硕士研究生
主要研究方向 普外科疾病的诊断及外科治疗
山东省抗癌协会胰腺肿瘤委员会委员
山东省老年医学学会胃肠外科微创专业委员会委员
临沂市医师协会临床营养医师分会委员
临沂市抗癌协会肝胆肿瘤委员会委员
临沂市抗癌协会胃肠肿瘤委员会委员
病例基本信息
病历资料
患者男性，41岁。
首次入院时间：2022年12月3日；
主诉：右上腹疼痛不适4天。
现病史：患者4天前开始无明显诱因自觉右上腹疼痛不适。2022年12月2日外院上腹部增强CT检查示：肝脏边缘欠规整，局部呈波浪状改变；左右叶实质内见不规则低密度影，边界欠清，最大径面约155mm×117mm，其内密度不均，动态增强扫描动脉期病灶呈明显不均匀强化，门脉期及延迟期强化程度减退，呈“快进快出”样强化，可见假包膜；门静脉增粗，未见明显充盈缺损影；考虑肝硬化、门静脉高压伴侧枝血管开放、脾大、肝实质占位，符合肝癌征象。现入院进一步诊治。
个人史、家族史：无特殊。
查体：ECOG PS 0分。腹平软，无压痛，无反跳痛，未扪及明显包块。肝、脾肋下未触及，墨菲氏征阴性，肝、肾区无叩痛，移动性浊音阴性。
辅助检查
实验室检查：
影像学检查：
2022-12-03胸部CT平扫：肝脏体积增大，肝右叶见巨大肿块影。
初步诊断
1. 原发性肝癌 （CNLCⅠb期、BCLC A期）；2.肝硬化；3.门静脉高压症；4.慢性乙型病毒性肝炎活动期
治疗策略
经多学科团队（MDT）讨论，考虑患者肿瘤巨大，手术后剩余肝脏体积较小，有肝衰竭风险，建议行转化治疗后再予手术治疗。
治疗经过-1
局部治疗：2022-12-07行TACE（表柔比星70mg）。
系统治疗：TACE术后开始“双艾”组合（阿帕替尼 250mg po qd+卡瑞利珠单抗 200mg ivgtt d1 q3w）治疗3个周期，并予抗乙肝病毒治疗。
疗效评价-1
2023-02-20肝脏增强CT：肝右叶见团片状低密度影，范围约105 mm×124 mm，未见明显强化。与基线相比，疗效评价：PR。治疗期间安全性良好，未出现明显不良事件。
治疗经过-2
系统治疗：继续给予“双艾”组合治疗1个周期。
疗效评价-2
2023-03-20肝脏增强CT：肝右叶见团片状低密度影，范围约105 mm×124 mm，未见明显强化。疗效评价：SD。
治疗经过-3
术前评估：经MDT讨论，达到可切除标准，提示转化成功。
手术治疗：2023-03-23行解剖性右半肝切除术。
疗效评价-3
术后病理：（右半肝）送检瘤体绝大部分坏死，结合形态及病史考虑肿瘤性坏死，肿瘤大小：13cm×12cm×10cm。断端未查见肿瘤，达R0切除。
疗效评价:pCR
治疗经过-4
术后辅助治疗：继续予“双艾”组合治疗5个周期，安全性良好。
疗效评价-4
2023-04-24（术后1个月）上腹部增强CT：与2023-03-20（术前）相比：1.肝右叶术后，术区见片状不均匀密度影，边缘强化，随诊；2.胆囊缺如；3.肠系膜上静脉充盈缺损，考虑栓子形成，较前范围略缩小;4.胰腺及双肾未见明显异常强化影;5.脾脏增大，较前相仿;6.腹腔、腹膜后多发小淋巴结，较前相仿;7.腹腔见少量积液，腹腔网膜模糊，随诊。未见明显复发及转移征象。
2023-05-19（术后2个月）肝脏增强MRI：未见明显复发及转移征象。
2023-08-21（术后5个月）肝脏增强MRI：未见明显复发及转移征象。
2024-01-15（术后10个月）肝脏增强MRI：未见明显复发及转移征象。
2024-08-19（术后17个月）上腹部增强CT：与2024-01-15（术后10个月）相比，肝右叶术区片状不均匀低密度影较前略缩小，腹腔积液较前减少。
2024-08-19（术后17个月）实验室检查：白蛋白37.3 g/L，总胆红素35.2 umol/L，谷丙转氨酶23 U/L，谷草转氨酶28 U/L。肿瘤标志物正常。
疗效评价：未见肿瘤复发
治疗至今AFP变化曲线图：
诊疗历程
病例小结
本例患者因右上腹疼痛不适入院，此前外院上腹部增强CT检查诊断考虑肝硬化、门静脉高压伴侧枝血管开放、脾大、肝实质占位，符合肝癌征象。完善检查后，初步诊断为原发性肝癌（CNLC Ⅰb期、BCLC A期）、肝硬化、门静脉高压症、慢性乙型病毒性肝炎活动期。经评估，若直接手术，患者术后剩余肝脏体积较小。根据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》，这属于外科学意义上的不可切除。共识推荐，“外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗促其转化的策略”。本中心MDT的讨论结果亦与此一致，建议行转化治疗后再手术。转化治疗方案选择上，尽管联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）和门静脉栓塞术（PVE）都是增加FLR的有效方法，但由于此例患者合并有较严重的肝硬化和门静脉高压症，并不适合于PVE，而ALPPS围术期并发症发生风险较高。出于安全性风险考量，基于共识中针对肿瘤的转化治疗（系统和局部治疗）相关推荐意见及CHANCE001、CHANCE2211等研究结果，鉴于患者耐受性尚较好（ECOG PS 0分），经充分沟通后，医患共同选择了TACE联合“双艾”组合的局部+靶免多模式转化治疗，同时予以积极的抗乙肝病毒治疗。
TACE术后经3个周期的“双艾”组合治疗后，患者肝右叶病灶大小已由治疗前的155mm×117mm缩小至105 mm×124 mm，疗效评价达PR，AFP、CA19-9等肿瘤标志物快速、大幅下降并趋于正常，且安全性良好。遂继续予 “双艾”组合治疗1个周期。再次评估，经MDT讨论，达到可切除标准，表明转化成功。2023-03-23顺利完成解剖性右半肝切除术，术后病理提示为R0切除，且转化治疗疗效评价达pCR。
根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，肿瘤长径>5 cm是术后复发转移的高危因素之一，应行辅助治疗以减少术后复发转移、提高远期生存率。此例患者肿瘤长径已超过了10 cm，显然具备辅助治疗的指征。同时，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，“转化治疗成功不但使初始不可切除的肝癌获得根治性切除的机会，也确切证实了肿瘤对转化治疗方案敏感，术后使用原转化治疗方案进行辅助治疗是合理的”。由此，本着有效性和安全性并重的原则，此例患者术后继续接受“双艾”组合治疗，依然安全耐受。期间密切随访，连续多次影像学检查均无肿瘤复发转移，且肿瘤标志物持续保持正常，遂治疗5个周期后停药，定期复查监测。至最近一次复查（术后17个月），依然未见肿瘤复发转移征象，目前患者仍在持续随访中，无明显不适，体力状态逐渐恢复至正常，非常有望无瘤长生存获益。
专家点评
李恩山 教授
临沂市肿瘤医院肝胆外科主任、腹外一科主任
临沂市突出贡献中青年专家
临沂市卫生领军人才
国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会委员
中国医师协会肝胆外科专业委员会委员
中国研究型医院协会肝胆外科专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
山东抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会副主任委员
山东研究型医院协会胰腺疾病分会副主任委员
山东省医师协会肝癌多学科诊疗专业委员会副主委
山东省医学会外科学分会胆道学组副组长
临沂市抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会主任委员
“运筹帷幄”，危机中搏转机
——新药发展为肝癌转化治疗带来无限可能
国家癌症中心最新统计数据显示，原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，高发病率反映出疾病负担之沉重，高死亡率凸显出预后改善之迫切。原发性肝癌中75%~85%为HCC，外科根治性手术仍是其实现长期生存最有效的治疗手段。然而，中国临床中，大部分HCC患者确诊时已不能或不适合直接手术，包括外科学不可切除和肿瘤学或生物学不可切除两大类。本例患者即是属于外科学不可切除，由于病灶巨大（155mm×117mm）且合并肝硬化，导致术后无法保留体积足够且有功能（具有良好血供及良好的血液和胆汁回流）的肝组织，也就无法保证术后肝功能代偿，术后将面临非常高的严重并发症发生风险和死亡风险，因而不能直接手术。
转化治疗是初始不可切除HCC患者获得根治性手术机会、进而迈向长期无瘤生存的重要“桥梁”。外科及介入技术的进步、系统治疗新药的突破，使转化治疗的发展迎来了前所未有的大好契机。譬如本例患者所使用的“双艾”组合方案，即是首先在晚期HCC治疗中“大显神通”、崭露头角，由此进一步向转化治疗及围术期治疗拓展、前移，继续释放其深厚的潜力与价值。谈及晚期HCC一线治疗的“中国方案”，CARES-310研究自然是如“王冠上的明珠”般的存在，其不仅是全球首个ICIs联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗晚期HCC获得成功的Ⅲ期关键性临床试验，更实现了中国肿瘤学领域学者主导的国际Ⅲ期临床研究问鼎《柳叶刀》（The Lancet）主刊“零”的突破，“双艾”组合也由此于2023年初一举成为我国首个获批用于晚期HCC一线治疗的小分子靶免联合方案，开拓者和引领者地位有目共睹。CARES-310研究最新随访数据显示，近四成患者总生存期（OS）超过3年，中位OS直逼2年（23.8个月），“双艾”组合亦由此成为迄今所有获批HCC一线治疗适应症的方案中关键性研究中位OS最长者，卓越疗效不言而喻。今年发布的《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》明确优先推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼为代表的已获批HCC一线治疗适应症的抗血管生成药物联合ICIs方案用于HCC转化治疗。
作为我国本土药企自主原研的新药，“双艾”组合相较于进口药物本身也有着“天然”的、明显的可及性优势。毕竟，高效安全且患者用得上、用得起的治疗才真正是好的治疗。因此，本例患者当时的决策过程中，敲定了转化治疗大方向以后，“双艾”组合就是医生和患者共同的首选，大家都“别无二意”。
决胜全局，转机中赢生机
——TACE＋“双艾”快速破解不可切困局，长生存在望
除系统治疗以外，TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入治疗也是HCC转化治疗的重要手段，且随着研究证据的丰富，局部治疗与新型系统治疗之间的协同增效作用日益被广泛认知。客观缓解率（ORR）是预测转化治疗成功率的关键指标之一。我国滕皋军院士领衔的CHANCE001多中心真实世界研究发现，对于不可切除HCC，TACE联合TKIs和PD‑1/PD‑L1单抗治疗的ORR相较于单纯TACE，可获得近乎翻倍的显著提升（60.1% vs 32.0%，P<0.001）。“双艾”组合也有其特定的类似研究，CHANCE2211研究结果显示，TACE＋“双艾”较单纯TACE的ORR大幅提高（59.5% vs 37.4%)，并有效转化为了近、远期生存获益（中位PFS：13.5个月 vs 7.7个月，中位OS：24.1个月vs 15.7个月）。《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》亦强烈推荐：TACE与其他局部治疗或系统抗肿瘤治疗的联合应用可以进一步提高转化率（证据等级2，推荐A）。
对于本例患者，本中心MDT即是基于既往共识的相关推荐和研究数据，选择了TACE联合“双艾”组合进行转化治疗。出色疗效在我们的意料之内，也是“情理之中”。3个周期后，病灶即大幅缩小，AFP由治疗前的＞1210 ng/mL迅速降低至18.2 ng/mL，CA19-9由治疗前的121 U/mL降至39.5 U/mL，均已非常接近正常范围。且患者并未出现明显不良反应，耐受性良好。4个周期后顺利完成根治术，并达到R0切除，病理提示达到pCR。值得强调的是，共识指出，“转化成功的标志不仅在于是否适合手术切除，还应评估肿瘤缓解程度，后者与术后复发和长期生存更为相关”。因此，本例患者如此深度的缓解更加夯实了我们对于其未来长期无瘤生存的信心。术后辅助治疗的指征及方案选择已在“病例小结”中阐释，在此不再赘述。
作为新时代的肿瘤外科医生，右手“柳叶刀”、左手执新药的综合治疗模式已成为临床常态。要从林林总总的药物中为合适的患者甄选出相对最佳的方案，就要求我们不仅要“知其然”，更要“知其所以然”，而作用机制是我们必须了解的一个重要部分。对于联合方案，不仅应知晓各组分单独的作用机制，还要知悉组分间的相互作用。譬如“双艾”组合之所以能在众多瘤种中都展现出强大的抗肿瘤能力，得益于药物间独特的协同增效机制：阿帕替尼是一种新型小分子TKI，通过促进肿瘤血管正常化、显著改善肿瘤微环境的缺氧状态并巧妙维护淋巴-免疫体系的完整性，为免疫疗法的成功实施奠定了坚实基础；而卡瑞利珠单抗作为一种高效、安全的PD-1单抗，其独特的结构赋予了高亲和力和高受体占有率，有效激活了机体的抗肿瘤免疫反应，与阿帕替尼形成了完美的互补与协同。此外，靶免药物与TACE之间还有着复杂的协同增效关系。
总结本病例的成功经验，离不开四大要素：紧密的MDT协作、正确的方向决策（先行转化治疗）、高效的方案选择（TACE+“双艾”）、良好的患者依从（规范用药、密切随访），由此在初始不可手术的“危机”中搏得了可手术的“转机”，并在成功根治性切除这一关键性“转机”中赢得了长期无瘤生存的“生机”。身处肝癌治疗技术、药物、理念日新月异的“黄金时代”，相信只要患者不轻易放弃、医生用对方法，越来越多的患者都能成功地“绝地反击”、幸运地“绝处逢生”！希望在明天！
借鉴与思考
今年ASCO大会上，CARES-310研究公布了最终随访数据，“双艾”治疗组的中位OS达到23.8个月，是迄今为止获得最长中位OS研究数据的治疗方案。
不仅是中晚期肝癌，早期肝癌也常常面临不可手术的困境。“双艾”组合联合TACE的多模式综合治疗方案凭借其局部与靶免间、以及靶与免间的多重协同增效机制，以深度缓解疗效强势“逆袭”了不可切的逆境，为这类患者赢得了宝贵的根治机会和无瘤长生存希望。
2024年1月起，由恒瑞医药自主原研的卡瑞利珠单抗及阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗适应症均正式纳入医保，这标志着我国自主研发获批上市肝癌药物将更加惠及中国肝癌患者，极大减轻了患者的经济负担。
