胰腺癌作为一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都居高不下。在中国，胰腺癌的发病形势也十分严峻，给患者的生命健康带来了巨大威胁。近年来，随着医学技术的不断进步，新型药物的研发为胰腺癌的治疗带来了新的希望。阿得贝利单抗作为由恒瑞医药自主研发的PD-L1抑制剂，具有独特的药物结构优势，在肿瘤治疗中具有高效低毒的特点。近期，阿得贝利单抗联合方案在晚期胰腺癌患者中的治疗价值在临床真实世界得到探索，为胰腺癌患者的治疗提供了更多选择。
本期将为大家分享由江苏省肿瘤医院朱华云副主任医师带来的一例胰腺癌患者多线治疗后接受阿得贝利单抗联合方案治疗并取得部分缓解（PR）的案例，并特邀江苏省肿瘤医院孙小峰教授围绕该病例进行精彩点评，希望通过分享和讨论能够启发临床医生思考。
病例分享医生：
江苏省肿瘤医院
朱华云 副主任医师
病例点评专家：
江苏省肿瘤医院
孙小峰 教授
朱华云 副主任医师
江苏省肿瘤医院肿瘤内科
副主任医师，医学硕士，硕士生导师
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会青年委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
参与国家级、省市级课题6项，发表SCI论文10余篇
基本情况
患者女性，66岁。
主诉：胰腺癌术后两肺转移。
现病史：患者于2016-01-15就诊于外院（上海复旦大学附属肿瘤医院），接受胰体肿瘤切除术。胰体尾，肿瘤大小：8.5*2.5*2cm，术后病理示：导管腺癌，中-低分化，胰腺周围组织侵犯：（+），无淋巴结转移。术后行白蛋白紫杉醇+吉西他滨（AG）方案化疗6次，后于2016-08至2018-09-30口服替吉奥化疗。2019-01-16至2019-03-16在外院（江苏省人民医院）行“吉西他滨+卡培他滨”治疗3次。2019-02-15 CT示两肺多发结节，考虑转移可能。后行AG方案化疗5次。2021-03-30复查提示肿瘤指标升高，CT提示两肺病灶较前增大增多，于2021-04-14至2021-06-04行“白蛋白紫杉醇+奥沙利铂”方案治疗3次。末次治疗后2021-08复查CT发现肺部结节，外院手术切除，送检病理：腺癌，中分化，结合免疫组化和病史倾向胰腺癌来源。基因检测（2022-06-30）：pMMR、TMB中，MSI稳定，POLE p.N336S杂合。BRCA2p.n2706lfs*27功能失活变异，KRASp.G12R激活变异，TP53p.R273C功能失活变异。PDL-1 CPS评分7分。排除禁忌后于2022-06-29至2023-04-17行AG方案治疗16次。2023-05-04复查CT提示：两肺转移病灶较前增大。
既往史：阑尾切除术、腰椎间盘突出。
辅助检查
查体：ECOG 1分，无特殊阳性体征。
实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质基本正常；CEA：1.66ng/ml、CA199：62.1U/ml。
肺组织免疫组化（2022-06-20）：腺癌，中分化；免疫组化：结合病史倾向胰腺癌来源。AE1/AE3（+）；CK7（+）；TTF-1（-）；NapsinaA（-）；CK20（-）；CK19（+）；Her-2（-）；Ki-67（+）20%。
头颈胸腹增强CT（2023-07-10）：颅脑未见异常；两肺内仍见多发结节影，部分较前饱满增大，仍拟转移，4image17示左肺一枚现约1.14*0.92cm，前约0.85*0.79cm。左肺内散在斑片条影同前。左侧胸腔未见积液。
图. 头颈胸腹增强CT
诊断
胰腺恶性肿瘤，腺癌cTNM：TxNxM1
治疗经过
患者于2023-07-14至今接受“阿得贝利单抗+帕米帕利”方案治疗。
疗效评价
疗效评估为部分缓解（PR）。
CT（2023-10-07）：左肺病灶较2023-07-11的1.14*0.92cm缩小至0.73*0.51cm。
图. CT
CT（2024-03-01）：患者行4周期原方案治疗后，左肺病灶缩小至0.47*0.36cm。
图.CT
肿瘤指标检查：CEA：1.42ng/ml；CA199：10.7U/ml。
随访：患者2016-02至今按时随访，疗效评估总体达PR，后续继续按时随访，定期进行疗效评估，动态跟进患者病情变化。
病例小结
本例患者属于胰腺癌术后复发患者。2016年术后多年来，患者长期经历了多线化疗，并接受肺部结节手术切除术，但肺部转移灶治疗效果欠佳。近期患者两肺转移病灶进一步增大，经过综合考虑，于2023年7月开始给予患者阿得贝利单抗+帕米帕利方案治疗至今。治疗后，患者肺部病灶明显缩小，达PR，且疗效持续中，提示患者对PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂的治疗效果敏感，有望从中寻得治疗转机。
病例点评
孙小峰 教授
江苏省肿瘤医院肿瘤内科，主任医师
胆道胰腺肿瘤MDT、神经内分泌肿瘤MDT领衔专家
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胰腺病学分会委员
中国医师协会肿瘤病学专业委员会委员
中国医师协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价与管理分会委员
江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肉瘤·恶性黑色素瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会委员
江苏省医学会胰腺病学分会委员
江苏省医师协会胰腺病专业委员会委员
江苏省医学会神经内分泌学组委员
江苏省医师协会精准分子治疗学组委员
南京医学会老年医学分会委员
获江苏省卫生厅新技术引进一等奖1项
形势严峻，需求迫切
胰腺癌是世界第七大癌症相关致死肿瘤，据世界卫生组织统计，2022年全球胰腺癌新发病例达51.07万例，死亡病例为46.70万例。我国胰腺癌新发病例数则占全球的25.2%，死亡病例数占全球的26.1%。随着中国经济的发展和人口老龄化的加剧，胰腺癌的发病率正在不断上升。胰腺癌的死亡率与发病率接近，表明其预后极差。手术虽然是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方式，但即使患者接受了根治性的R0切除手术，仍有80%的患者会出现局部复发或远处转移，且药物有效率低，5年生存率低。
目前，化疗仍是晚期胰腺癌一线治疗的主要手段。治疗胰腺癌的药物主要包括吉西他滨、氟尿嘧啶、奥沙利铂、紫杉醇、伊立替康及靶向药物厄洛替尼和尼妥珠单抗等。吉西他滨是局部晚期或转移性胰腺癌一线治疗的基础药物。吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇和5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂的（FOLFIRINOX）方案仍是最为经典的一线化疗方案。根据2024年CSCO胰腺癌诊疗指南推荐，晚期胰腺癌的其他一线治疗方案还包括替吉奥单药等。然而，晚期胰腺癌的二线研究进展缓慢，一线治疗失败后二线治疗的选择十分有限，迫切需要新的治疗方法和药物的出现。近年来，随着免疫治疗、生物细胞治疗及靶向药物治疗研究的不断深入，胰腺癌治疗手段逐渐呈现多样化。
探无止境，迈向精准
靶向治疗和免疫治疗的出现为胰腺癌患者带来更多选择，联合治疗方式已成为胰腺癌治疗的必然要求。随着精准医学的不断发展，高通量测序技术用于胰腺导管腺癌患者，可帮助患者实现个性化治疗方案的选择。通过对BRCA1、BRCA2和FANCM基因突变及HER2基因扩增等的检测，有助于携带这些遗传变异的患者从精准治疗中受益。目前，针对特定突变靶点的胰腺癌领域药物也在积极开发中，并取得一定进展，包括PARP抑制剂。
同时，免疫治疗在胰腺癌领域的探索也从未止步。2020年ESMO年会报告了一项白蛋白紫杉醇+吉西他滨+PD-L1单抗+CTLA-4单抗（双单抗）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期临床试验，结果提示，该方案相比经典AG化疗方案，表现出中位无进展生存（mPFS）期和中位总生存（mOS）期等多个疗效指标的改善，为进一步探索晚期胰腺癌其他免疫联合方式提供了启发和思考。此外，Lancet Oncol发表的一项评估免疫检查点抑制剂联合PAPR抑制剂治疗晚期胰腺癌的1b/2期研究显示，CTLA-4抑制剂联合PAPR抑制剂维持组患者实现了6个月的PFS，表明靶免联合治疗晚期胰腺癌患者具有巨大潜力。
根据免疫治疗与PAPR抑制剂在晚期胰腺癌临床研究中的探索情况，阿得贝利单抗+帕米帕利联合方案或许能为该病例中患者带来新的生存希望。事实证明，患者接受阿得贝利单抗+帕米帕利联合方案治疗3个月疗效即达到PR，且患者维持原方案治疗至今，仍病情稳定，疗效持续PR。这提示，该靶免方案为该例晚期胰腺癌患者的生存期延长带来显著获益。
强强联合，高效低毒
阿得贝利单抗是我国自主研发的PD-L1抑制剂，全新的结构修饰与优化，使得阿得贝利单抗在肺癌、食管癌等多个瘤种中表现出巨大的治疗潜力，此次在胰腺癌治疗中的优秀表现为其将来汇集更广泛的肿瘤患者提供了指引。
阿得贝利单抗将与FcγR结合能力较弱的IgG4作为抗体类型，且IgG4抗体经过Fc段AA突变改造，无抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应，抗体功能更加纯净和稳定，疗效更强的同时安全性也更优。独特的结合表位，使阿得贝利单抗结合角度更居中；解离常数Kd值更低，则使其亲和力更强。临床前研究提示，阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。独特的药物结构和作用优势为其在胰腺癌患者中的应用铺就了道路。
该病例中患者经过多线治疗后，使用阿得贝利单抗联合方案，仍然收获了明显的缩瘤效果，生存获益显著。如果早期阶段即使用该方案，是否存在“治愈”可能，有待未来给出更明确的答案。同时也期待通过开展更多的临床研究，进一步证实阿得贝利单抗联合方案在早期胰腺癌患者中的使用价值。该患者在使用阿得贝利单抗联合方案的过程中，耐受性良好，未出现严重的不良反应，保证了治疗的足量、足疗程，也进一步佐证了阿得贝利单抗的安全性。未来，随着更多临床真实用药案例和临床研究数据的积累，阿得贝利单抗联合PAPR抑制剂有望成为晚期胰腺癌患者的新治疗选择。
（本文由孙小峰教授、朱华云副主任医师审校）
