近日，第十八届全国乳腺癌会议暨第十九届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）于上海成功召开。作为国内乳腺癌领域最盛大的学术会议之一，该会议凝聚了国内学者在乳腺癌领域的最前沿科研成果，持续推动着学科发展。
在乳腺癌患者中，出现内脏转移者往往预示着预后不佳，治疗难度也进一步加大。CDK4/6抑制剂的出现改写了该类患者的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。在SIBCS会议召开之际，中国医学论坛报社特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授，分享CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌伴内脏转移中的探索成就，并探讨其未来的发展方向。现整理访谈精粹如下，以飨读者。
李曼 教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任、教研室主任
辽宁省特聘教授辽宁省百千万人才百人层次
国之名医优秀风范
中国临床肿瘤学会（CSCO )理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
李曼教授访谈视频
Q1
在当前的临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者出现内脏转移后，会面临哪些挑战？
晚期乳腺癌发生内脏转移的比例较高，约60%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有内脏转移[1]。内脏转移是乳腺癌患者预后较差的危险因素，与非内脏转移患者相比，死亡风险上升33%[2]。
既往研究表明，乳腺癌内脏转移患者接受内分泌单药治疗的效果不佳，PFS获益不明显[3]。随着CDK4/6抑制剂的成功研发和临床应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进入了“内分泌+靶向”的全新时代，同时，该联合方案在发生内脏转移者中也展现出了积极的结果。
Q2
MONALEESA系列研究数据的公布，刷新了我们对CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期治疗中疗效的认知。请您结合研究数据，谈谈CDK4/6抑制剂在乳腺癌内脏转移患者中的应用价值。
MONALEESA系列研究表明，无论是绝经前/围绝经期还是绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合治疗均能带来生存获益，在伴内脏转移的亚组分析中也呈现出同样的结果。
MONALEESA-2研究[4]发现，绝经后内脏转移患者显示出与ITT人群一致的生存获益，并观察到5年和6年长期生存率的持续改善。MONALEESA-7研究[5]显示，对预后不佳的绝经前乳腺癌内脏转移患者，瑞波西利联合治疗依然可以显著改善OS。尤其在亚洲人群中，瑞波西利联合内分泌治疗PFS获益更为显著，长达30.4个月，是对照组的近3倍（对照组mPFS仅11.0个月）。
一项对MONALEESA系列研究的汇总分析发现[6]，在一线治疗内脏转移患者中，瑞波西利联合内分泌治疗带来了长达29.6个月的翻倍PFS获益（安慰剂组仅14.7个月），中位OS延长至63.4个月（安慰剂组51.8个月）。同时，在预后更差的肝转移患者和肿瘤负荷大且侵袭性强的乳腺癌内脏转移患者人群中，瑞波西利依然展现出和ITT人群一致的生存获益和安全性。
以上数据表明，瑞波西利能够显著延长乳腺癌内脏转移患者的生存，甚至在伴有肝转移或多处转移灶等预后较差的患者中，生存获益依然显著，为此类患者提供了一个重要的临床治疗“利器”。
Q3
对于具有临床侵袭性疾病特征的晚期乳腺癌患者，目前临床上主要选择化疗，以达到快速控制疾病进展的目的。随着RIGHT Choice研究结果的公布，我们看到了这类患者新的治疗可能。请您结合研究数据，谈谈内脏转移患者豁免化疗治疗的可能。
目前所有乳腺癌诊疗指南均推荐化疗作为具有临床侵袭性疾病特征的晚期乳腺癌的首选，但其伴随的副作用和对患者生活质量的影响不容忽视。RIGHT Choice[7-8]是首个且唯一头对头比较了CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗与双药化疗在侵袭性HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性的研究，为我们提供了新的治疗视角。在研究的入组患者中，存在较高比例的亚洲人群（占到了一半以上），因而对于中国患者而言，分析结果具有重要的参考意义。
研究发现，相较于双药化疗，一线瑞波西利联合内分泌治疗为内脏转移患者带来了长达24个月的翻倍PFS获益（双药化疗组为12.3个月），降低46%的疾病进展、复发和死亡风险，ORR（66.1% vs. 61.8%）也显著改善，同时毒副反应更低。因而，对于某些HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，尤其是那些ER表达相对较高、预计对内分泌治疗敏感的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可能是一种有效的豁免化疗方案。这种治疗策略不仅能快速控制疾病进展，还能减少化疗带来的副作用，提高患者的生活质量。
值得注意的是，化疗在某些情况下仍然是必要的，特别是对于疾病进展迅速、症状明显且对内分泌治疗不敏感的患者。需根据患者的具体情况，包括疾病特征、内分泌治疗的敏感性、患者的偏好和生活质量等因素，来制定个体化的治疗方案。
Q4
基于目前的研究成果，您认为未来在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴有内脏转移的患者治疗领域，还有哪些重要的研究方向或未解决的问题需要进一步探索？
识别能够预测患者对CDK4/6抑制剂反应的生物标志物是未来研究的关键。这将有助于实现更精准的个体化治疗，确保患者能够从这些治疗中获得最大的益处。此外，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗耐药性是一个重大挑战。深入研究耐药性的分子机制，将有助于开发新的治疗策略，以克服或预防耐药性的发生。随着CDK4/6抑制剂在临床上的广泛应用，长期治疗的安全性和耐受性问题也日益凸显。未来的研究需要关注这些长期治疗的副作用，并探索有效的管理策略。
除了生存期的延长，患者的生活质量也是治疗的重要考量。未来的研究需要更多地关注如何通过治疗改善患者的生活质量，包括症状管理、心理支持和康复服务。另外，不同地区和国家的临床实践可能存在差异，未来的研究需要探索这些差异的原因，并评估不同治疗策略在不同人群中的效果和适用性。
参考文献：
1. Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. Robertson JFR, et al. NPJ Breast Cancer. 2021 Feb 12;7(1):11.
3. Robertson John F R,et al. Lancet, 2016, 388: 2997-3005.
4. Y. Lu, et al. ESMO Asia Virtual Congress 2020. 47MO.
5. Yardley DA, et al. ASCO 2020; abstr 1054.
6. Hortobagyi GN, et al. ESMO 2021. Abstract LBA17_PR.
7. Azim HA, et al. ESMO 2023. Poster 402P.
8. Lu YS, et al. J Clin Oncol. 2024 May 21:JCO2400144.
