构建OMs:杂质谱和优化方向

文摘   2024-11-17 08:01   天津  

OMs是一种活性很高离去基团,活性决定了角色,决定了杂质谱信息。


OMs的离去有两种方式,一是取代反应的交换,二是消去反应引入双键。以交换反应为目标,消去反应就是杂质,同时非目标亲核试剂的进攻交换也会影响杂质谱。反之也是这样,两者在碱性面前有竞争关系。


构建OMs的手段

MsCl为源

  • 羟基和MsCl在碱性环境下构建OMs,会伴随产生对应氯化物的盐(有机碱或者无机碱)。

  • 以羟基环己酮为例(羰基就是一个共轭信息,因为羰基引入的杂质不考虑)

对应杂质谱

  • 氯进攻OMs,产生氯代杂质2

  • 水进攻OMs,产生底物自身杂质4

  • 碱性环境下消去OMs,产生双键杂质3,有些底物天生就不会消除,能形成共轭体系的有助于消去

  • 底物4的羟基进攻OMs,产生醚1(碱性不够,一般不会发生)


Ms2O为源

  • 羟基和Ms2O在碱性环境下构建OMs,会伴随产生甲磺酸的盐(有机碱或者无机碱)。

对应杂质谱

  • 没有氯代杂质,其他杂质谱和MsCl一致。

优化方向

  • 碱性越强,越有利于消去

  • 温度越高,越有利于消去

  • 水分越高,越可能出现平衡,需要多加MsCl或者Ms2O,和对应的碱

  • 温度越低,氯代杂质越容易控制

  • 极性溶剂,越有利于消去


研究评价

  • 其实构建OMs的工艺一般不难,杂质控制的方向也很明确,优化思路也容易找。

  • 基于后处理或者后续步骤的需要选择溶剂。

  • 温度越低越好,

  • 碱性越弱越好。

  • 碱性环境的变化会涉及滴加碱到体系还是滴加Ms源到体系。

  • MsCl或者Ms2O的量不是关键的


难点

  • 难点OMs的后续步骤,取代或者消去。

  • 碱性强,有助于消去也有助于取代。

  • 条件剧烈副产物会增加,条件温和不容易实现取代或者消去。


怎么研究

  • 根据情况,研究是否可以一锅法,还是需要洗涤去除构建OMs产生的盐。

  • 根据工艺杂质耐受,进行平衡取舍,别无他发。


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