实验设计：伯胺单甲基化的实验设计和思考
文摘
科学
2024-11-17 08:01
天津
伯胺进行单甲基化，一般不会选择伯胺直接和卤代甲烷反应，因为选择性不好，可以得到仲胺、叔胺以及季铵盐的混合物。就像高中化学，甲烷和氯气光照条件下反应一样，主要产物是氯化氢，目标物一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷都有，选择性不好。采用直接还原胺化或者本质上的还原胺化，是伯胺进行单甲基化常用的策略。- 伯胺和当量的甲醛，氢化条件下，一锅法可进行伯胺的单甲基化。
- 其他还原条件，例如醋酸硼氢化钠也可以完成上述还原胺化反应。
- 当甲醛的当量超过1eq.，双甲基化杂质一定会随着甲醛用量的增加而增大。
- 当甲醛的当量维持在1eq.左右，体系产生的单甲基化产物，理论上仲胺的亲核性强于伯胺，仲胺会和没有转化的甲醛经还原胺化可得双甲基副产物，但是因为仲胺的位阻变大，活性降低，主反应还是没有转化的伯胺和没有用完的甲醛反应，经还原胺化得到单甲基化产物。
- 从两步角度设计伯胺的单甲基化，其实就不难了。第一步引入潜在甲基源的基团，第二步切断不要的部分。
- 例如，伯胺和甲醇从化工品角度一步获得单甲基化产物。
- 例如，伯胺和甲醛、甲酸进行Eschweiler-Clarke reaction，
- 以上三种条件，特定环境下都不是理想的原料药合成工艺选择。
多走一步，看似长了，付出多了，但是收益比可能高了。
