近日，重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（JIF:39.3）发表综述性论文《Mitochondrial dynamics in health and disease: mechanisms and potential targets》，介绍线粒体动力学的调控机制，重点总结其在调节细胞功能方面的作用，以及在健康和疾病中的变化规律，并为靶向线粒体动力学防控疾病提供新的思路。
一、线粒体动力学的机制
线粒体是细胞内最重要的调控代谢的细胞器，线粒体动力学经历持续的裂变、融合、自噬和转移等过程，它们决定着线粒体在细胞内的分布以及线粒体结构和功能的重塑（图1）。线粒体裂变的关键分子是Drp1，它活化后被招募到线粒体外膜（OMM）收缩位点并形成一个环状结构，分裂线粒体。线粒体融合则需要活化与肌动蛋白相关的GTP酶，如OMM的MFN1/2，线粒体内膜（IMM）的Opa1，分步融合OMM、IMM和线粒体内部成分（图2）。线粒体自噬以巨自噬形式选择性降解损伤的线粒，PINK1/parkin是其主要的调节分子。线粒体转移基于微管，通过肌动蛋白和锚定蛋白的作用，与TRAK/Miro马达适配体复合物连接，完成线粒体的移动。
图1 线粒体动力学过程
图2 调控线粒体裂变和融合的关键蛋白和信号
二、线粒体动力学与细胞功能
线粒体动力学参与调节多种细胞功能：如细胞代谢、运动、分化、周期、衰老及凋亡（图3）。能量的供需平衡与线粒体结构存在有趣的联系，当细胞处于营养充足的环境中时，线粒体大多呈现碎片化状态，氧化磷酸化受损；而细胞处在营养缺乏的环境中时，线粒体更长更融合，具有更高效的氧化磷酸化和更高的ATP水平。线粒体动力学影响多种细胞的运动，如免疫细胞的迁移，在T细胞发育过程中抑制线粒体分裂会导致胸腺成熟T细胞数量减少，并阻碍成熟T细胞向下一个淋巴器官的迁移。线粒体动力学也影响细胞分化过程。在间充质干细胞（MSC）分化为脂肪细胞的过程中，线粒体动力学发生了从分裂到融合的转变。相反，当MSC分化为骨母细胞时，会观察到大量产生小的、破碎的线粒体，这表明骨生成中存在更多的线粒体分裂。此外，细胞周期的进展和线粒体动力学的协调是紧密相连的，如细胞进入G1期时，线粒体的状态为相互连接的管状网络（融合），而当细胞进入S期时，线粒体则呈现为碎片化（裂变）。在有丝分裂期间，裂变有助于选择性地去除受损或功能失调的线粒体，从而确保只有健康的线粒体才能传递给子细胞。衰老细胞的一个重要特征是大而细长的线粒体，这导致线粒体功能障碍和损伤，以及活性氧类代谢紊乱和DNA损伤，这是细胞衰老的重要因素。细胞凋亡过程中线粒体形态发生改变, 可从管状向颗粒状转变, 并伴随着线粒体嵴的重构。多种线粒体动力学蛋白MFN1、MFN2、Opa1及Drp1等参与细胞凋亡调控；此外, 细胞凋亡调控蛋白如Bax、Bak、Bcl-2等蛋白亦可调控线粒体形态。
图3 线粒体动力学与细胞功能
三、线粒体动力学在健康和疾病中的作用
改善线粒体动力学促进健康。运动通过激活AMPK和MAPK信号通路，磷酸化PGC-1α促进线粒体生物发生，增加线粒体数量和质量，促进骨骼肌适应性。此外，运动也可以激活PINK1/Parkin等自噬信号通路清除损伤的线粒体。线粒体动力学也与长寿相关。例如，通过胰岛素/IGF-1信号通路调节线粒体融合，可以促进老龄动物的存活。在神经元中，通过抑制TORC1信号促进线粒体融合，可延长线虫的寿命。此外，生酮饮食通过抑制线粒体裂变，改善呼吸效率，增加心肌细胞ATP水平，可以改善小鼠的糖尿病心肌病。
线粒体动力学失调导致疾病发生。异常的线粒体动力学被认为是一系列以线粒体紊乱为特征的疾病（神经退行性疾病、代谢疾病、肿瘤等）的关键致病因素（图4）。线粒体融合和裂变的基因突变会导致遗传性疾病，如Charcot-Marie-Tooth病（CMT）和常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA），分别由MFN和OPA1基因突变所致。在帕金森病（PD）的发生发展中，线粒体动力学也起着重要作用，例如，Parkin（编码靶向线粒体蛋白的基因）缺陷突变增强氧化应激，促进线粒体肿胀裂变，引起多巴胺神经元丧。线粒体动力学也影响阿尔茨海默病（AD）的病理变化，涉及Ca2+、AMPK和NO等信号通路。例如，β淀粉样蛋白诱导NO通过Drp1的S-亚硝基化介导线粒体分裂和神经元损伤，促进AD。此外，异常的线粒体动力学也参与了糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等多种代谢疾病的发生发展。例如，Drp1的激活及MFN2的下调诱导的线粒体裂变促进NAFLD的发生发展。在缺血再灌注损伤（IRI）中，线粒体动力学发挥着重要作用。缺血导致线粒体碎裂，主要依赖Drp1，并与ROS增加和钙超载相关。增加线粒体融合或抑制线粒体分裂可以对心脏对抗缺血再灌注损伤起到保护作用。
图4 线粒体动力学参与AD、PD、NAFLD 、IRI疾病过程
线粒体动力学失调与多种癌症的发生和发展密切相关。例如，线粒体裂变促进肿瘤细胞的增殖和转移，通过外源表达MFN2或抑制Drp1，可以明显减少肺癌细胞的增殖活性并增加细胞凋亡，也可以抑制乳腺癌转移。肿瘤微环境的线粒体动力学对细胞功能产生重要影响。例如，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的线粒体分裂引发代谢重编程，促进乳酸产生和早期肿瘤生长。肝癌细胞产生的CCL2，通过TLR9介导的NF-B信号通路激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化和招募，以及通过PD-1信号调节T细胞线粒体分裂，影响T细胞活性（图5）。
图5 线粒体动力学在肿瘤细胞增殖、转移、肿瘤微环境中的作用
四、靶向线粒体动力学的策略
调节线粒体动力学的化学药物和基因治疗策略提供了干预线粒体形态的潜在方法。例如，在一些线粒体过度分裂的疾病中，使用线粒体裂变抑制剂Mdivi-1或P110，可减轻PD、AD的疾病进展，也可以避免IRI过程中的心肌细胞死亡面积。与化学药物相比，基因治疗是一种更直接的方法，可以通过改变线粒体动力学相关基因的表达来干预细胞中的线粒体形态和功能。例如，过表达Opa1能够在缺氧诱导的心肌细胞损伤模型中使线粒体的质量控制正常化并维持心肌细胞的功能。在肺癌细胞中，MFN2/Drp1表达失衡导致线粒体分裂，而过度表达MFN2会显著降低癌细胞增殖并增强自发性凋亡。值得注意的是，以上策略目前仍处于探索阶段。
五、总结与展望
线粒体动力学对细胞功能和适应环境至关重要。然而，目前对线粒体动力学的分子机制和调节信号还存在许多未知。干预线粒体形态重塑可能会影响细胞的适应能力，甚至导致细胞死亡，因此需寻找到更加特异的目标分子。线粒体动力学与细胞的代谢密切相关，但代谢产物对线粒体分裂和融合的影响尚不清楚。此外，线粒体动力学与其他器官之间的关系以及信息传递的途径也需要进一步研究。总之，调节线粒体动力学为维持细胞和机体稳态提供了潜在的方法。随着这一领域研究的进展，靶向线粒体动力学将成为预防和治疗线粒体疾病的有效武器。
本文的第一作者是重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科陈文和赵化侃。
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