2024年第 6 期封面
He, F., Wu, Z., Liu, C. et al. Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1) activation and tumor infiltration. Sig Transduct Target Ther 9, 139 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01838-9
复旦大学基础医学院朱棣及王明伟共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1) activation and tumor infiltration”的研究论文。研究团队发现靶向BCL9/BCL9L通过刺激cDC1 激活和浸润到肿瘤中来增强抗原呈递，用新型抑制剂hsBCL9z96或Bcl9/Bcl9l 敲除小鼠抑制BCL9/BCL9L可显著延缓肿瘤生长并促进抗肿瘤CD8+ T细胞应答。
增强肿瘤抗原提呈，是促进抗肿瘤免疫和克服免疫抑制剂耐药的重要策略。常规I型树突状细胞（Conventional type 1 dendritic cell, cDC1）的活化和肿瘤浸润，以及肿瘤细胞主要组织相容复合物I类分子（Major histocompatibility complex I, MHC-I）/人类白细胞抗原I类分子（Human leukocyte antigen class I, HLA-I）的表达是调控肿瘤抗原提呈的重要途径。近年来越来越多的研究表明，靶向B细胞淋巴瘤因子9（B-cell lymphoma 9, BCL9）和其同源的B细胞淋巴瘤因子9样因子（B cell lymphoma 9-like, BCL9L）抑制肿瘤生长并参与肿瘤免疫调控。然而，关于BCL9和BCL9L与肿瘤抗原提呈的研究尚未有文献报道。
在这项研究中，研究人员首先通过生物信息学分析发现，BCL9基因的表达与肿瘤抗原提呈呈负相关关系。为了进一步验证这一发现，研究团队使用了一种新型的多肽抑制剂hsBCL9z96，该抑制剂能够靶向抑制β-catenin与BCL9的相互作用。此外，研究还采用了Bcl9/Bcl9l敲除小鼠模型。
图1. 药理学抑制BCL9抑制肿瘤生长并促进抗原提呈
a TCGA COAD 数据集中肿瘤组织和正常组织中 BCL9 的表达情况（正常组织，n = 41；肿瘤组织，n = 462）。b TCGA COAD 数据集中，低 BCL9 表达组和高 BCL9 表达组（中位值）（BCL9Low, n = 209；BCL9High, n = 236）之间抗原加工与提呈基因集（左）和 HLA-I 特征基因集（右）的差异。c 接受 30 mg/kg hsBCL9z96 治疗的 CT26 荷瘤小鼠的肿瘤生长情况（n = 6）。d 接种 MC38 肿瘤的 Bcl9f/f Bcl9lf/f 小鼠和 Bcl9f/f Bcl9lf/f Cre-ERT2 小鼠在接种第 -7, -6, -5, +1, +6 和 +11 天通过腹腔注射他莫昔芬（1 mg/100 μL）后的肿瘤生长情况（n = 6）。e 接受 30 mg/kg hsBCL9z96 治疗的 CT26 肿瘤中 GO:0019882 包含基因的热图（对照组，n = 4；hsBCL9z96 组，n = 5）。f 和 g qPCR 分析接受 hsBCL9z96 治疗的 CT26 荷瘤小鼠（f）和接种 MC38 肿瘤的 Bcl9f/f Bcl9lf/f Cre-ERT2 小鼠（g）肿瘤中 Tap1、Tap2、B2m 和 Psmb9 表达（n = 4-7）。h-k 流式检测接种 MC38-OVA 肿瘤的 Bcl9f/f Bcl9lf/f Cre-ERT2 小鼠（h 和 i）和接受 hsBCL9z96 治疗的 MC38-OVA 肿瘤小鼠（j 和 k）在接种第 -7, -6, -5, +1, +6 和 +11 天通过腹腔注射他莫昔芬（1 mg/100 μL）后的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）中 OVA257-264 特异性 CD8+ T 细胞的代表性图（h 和 j）和定量分析（i 和 k）（n = 3）。l 接种 MC38 肿瘤细胞溶剂对照或 40 mg/kg hsBCL9z96 每日皮下注射治疗两周的 C57BL/6 WT 小鼠（n = 6）和 Batf3−/− 小鼠（n = 5）的肿瘤生长情况。
结果显示，药理学抑制BCL9/BCL9L或基因敲除Bcl9/Bcl9l能够显著延缓肿瘤生长，并增强抗肿瘤CD8+ T细胞的反应。
靶向BCL9/BCL9L以增强cDC1的抗原呈递能力并促进cDC1和CD8+T细胞浸润到肿瘤中。Bcl9/Bcl9l 缺失的cDC1在活化抗原提呈和CD8+ T细胞的交叉启动方面优于野生型cDC1细胞。
图2. 抑制BCL9/BCL9L增强cDC1活化和促进CD8+ T细胞的交叉启动
a 和 b流式分析接受 30 mg/kg hsBCL9z96 治疗的 CT26 肿瘤小鼠的 TdLNs（a）和肿瘤（b）中 CD103+ cDC1 的 CD40（左）和 CD86（右）表达情况（n = 3-4）。c 和 d流式分析接种后第 -7, -6, -5, +1, +6 和 +11 天通过腹腔注射他莫昔芬（1 mg/100 μL）的 MC38 肿瘤 Bcl9f/f Bcl9lf/f Cre-ERT2 小鼠的 TdLNs（c）和肿瘤（d）中 CD103+ cDC1 的 CD40（左）和 CD86（右）表达情况（n = 3-4）。e流式分析接受 hsBCL9z96 治疗的 MC38-OVA 肿瘤小鼠的 TdLNs 中 OT-I CD8+ T 细胞的代表性图。f 和 g 对（e）结果中 OT-I CD8+ T 细胞百分比（f）和 OT-I CD8+ T 细胞的 CFSE 稀释（平均荧光强度，MFI）（g）的定量分析（n = 3）。h流式分析接种后第 -7, -6, -5, +1 和 +6 天通过腹腔注射他莫昔芬（1 mg/100 μL）的 MC38-OVA 肿瘤 Bcl9f/f Bcl9lf/f Cre-ERT2 小鼠的 TdLNs 中 OT-I CD8+ T 细胞的代表性图。i 和 j 对（h）结果中 OT-I CD8+ T 细胞百分比（i）和 OT-I CD8+ T 细胞的 CFSE 稀释（j）的定量分析（n = 3）。
进一步的机制研究表明，靶向抑制BCL9/BCL9L通过促进NF-κB/IRF1轴介导的cDC1活化、增强XCL1-XCR1轴调控的cDC1肿瘤浸润，从而显著增强了肿瘤抗原提呈。这一过程通过正反馈机制增强了CXCL9-CXCR3途径调控的CD8+ T细胞肿瘤浸润，进一步促进了CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。靶向BCL9/BCL9L调节cDC1功能并直接促进抗肿瘤免疫反应所需的正反馈回路，可以作为对抗免疫治疗耐药和增强癌症免疫治疗响应的潜在新策略。
本研究首次明确了靶向BCL9/BCL9L在cDC1介导的肿瘤抗原提呈以及CD8+ T细胞激活和肿瘤浸润中的关键作用。通过调控cDC1功能，靶向BCL9/BCL9L可以直接协调一条正反馈回路，对于优化抗肿瘤免疫至关重要。这项研究为癌症免疫治疗提供了新的见解和方向，靶向BCL9/BCL9L可能成为未来肿瘤治疗的重要手段。
通讯作者 朱棣 教授
朱棣，复旦大学基础医学院教授，博士生导师，复旦卓识人才，山东省药学科学院引进领军人才（兼职）。第一或通讯代表作发表在 Nature Medicine, Signal Transduction and Targeted Therapy, Cancer Discovery, Science Translational Medicine , Science Advances, Cell Reports等杂志。获得中国抗癌协会科技奖二等奖、 上海市生物工程学会“东富龙”优秀青年科学家、上海市优秀发明选拔赛铜奖等荣誉奖项。
通讯作者 王明伟 教授
王明伟，国家特聘专家、复旦大学“复旦讲席教授”、三亚深海化合物资源中心主任。长期从事新药筛选和药理学研究，迄今发表英文学术论文292篇，获得国内外发明专利授权68项，2012年被推选为“全国优秀科技工作者”。
第一作者 何凤莲
复旦大学药学院2018级博士生，主要从事肿瘤免疫药理学研究，发表论文3篇。
第一作者 吴重恩
复旦大学药学院在读博士生，主要从事Wnt通路和肿瘤转移的研究，发表论文8篇。
第一作者 刘成龙
复旦大学药学院在读博士生，主要从事靶向BCL9抑制剂和PD-L1小分子抑制剂的开发与机制研究，参与发表SCI论文18篇。
第一作者 朱远远
复旦大学药学院在读博士生，主要从事BCL9调控肿瘤免疫微环境中固有免疫与适应性免疫的机制研究，参与发表SCI论文5篇。
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