2024年第 11 期封面
Duan, H., Shao, C., Luo, Z. et al. Perioperative sintilimab and neoadjuvant anlotinib plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial (TD-NeoFOUR trial). Sig Transduct Target Ther 9, 296 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01992-0
空军军医大学唐都医院胸腔外科闫小龙教授、姜涛教授及空军军医大学药学系高源教授为共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“Perioperative sintilimab and neoadjuvant anlotinib plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 trial (TD-NeoFOUR trial)”的研究论文。该研究团队首次证实了在可切除非小细胞肺癌中，免疫联合抗血管生成药物及化疗“四联”方案明显提高病理完全缓解率（pCR）及无事件生存期（EFS），且该疗法未见5级AE事件及可疑的､非预期的严重不良反应。空军军医大学唐都医院胸腔外科段鸿涛博士、邵长健博士、同李平教授及重庆医科大学第三附属医院胸腔外科汪天虎教授、罗志林教授为共同第一作者。
免疫联合化疗在可切除非小细胞肺癌的新辅助及围手术期治疗中较传统化疗治疗已经明显提高了患者的疗效，主要表现为明显提高了病理完全缓解率（pCR）及无事件生存期（EFS）。研究证实较高的pCR与患者长期生存有绝对的相关性且pCR的患者具有较长的生存期。但是在化疗联合免疫新辅助治疗模式下，pCR仅为17.5%-40.6%；此外经化疗联合免疫治疗后仍有部分患者发生早期术后转移及复发严重威胁了患者的生存。因此，亟需寻找更加高效且安全性好的治疗方案。研究表明免疫联合抗血管生成药物及化疗 “四联”方案明显提高了晚期NSCLC患者的生存，但在可切除NSCLC中未见报道。
TD-neoFOUR 试验的目的是研究“四联”方案在可切除NSCLC中的有效性及安全性。该试验的设计理念是针对年龄在18-75周岁且临床分期为IIA-IIIB期可切除NSCLC的患者，治疗方案为手术前使用免疫（信迪利单抗）、抗血管生成药物（安罗替尼）联合化疗新辅助治疗三周期，末次治疗后4-6周内进行手术治疗，术后以信迪利单抗单药维持1年。试验的主要终点是pCR。安全性以CTCAE 5.0评估其新辅助及辅助治疗期间AE事件发生率，以及用Clavien-Dindo 评估围手术期的外科相关并发症。
共计45例患者入组，41例患者完成手术。在ITT人群中，pCR为57.8%，MPR高达66.7%，ORR达到71.1%。在PP人群中，pCR及MPR分别为63.4%和73.2%，这是较既往临床试验数据中达到历史新高。在生存数据中，目前入组患者未达到中位EFS，2年的EFS为81.5%。安全性方面，ITT人群中，3-4级AE事件在新辅助治疗阶段发生率为55.6%，未出现5级AE事件及可疑的､非预期的严重AE事件（图1）。
图1 在意向治疗人群中，对可切除的非小细胞肺癌患者进行“四联”方案治疗后的反应评估。研究人员根据实体瘤反应评估标准RECIST 1.1对患者进行评估。每条泳道对应ITT组中的一名患者，患者特征和结果由特定的颜色表示。CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。
此外，团队还对“四联”方案治疗后免疫微环境的改变进行了探索性研究。首次证实了该治疗模式下，“四联”方案促进了CD31+/NG2+比例降低，促进了CD31+周围CD4+T细胞比例升高，减少了VEGF+细胞比例达到肿瘤内部血管正常化。此外还证实了，“四联”方案治疗下减少了CD4+Foxp3+T细胞表达以及促进M1型巨噬细胞的表达而改变免疫微环境。以上探索性研究说明，通过促进肿瘤血管正常化、影响肿瘤免疫微环境可能是获的较高pCR的机制，但还需要更进一步实验去验证（图2）。
图2 基线（Baseline）和新辅助治疗后（Post-NT）肿瘤多重免疫荧光染色的代表性图像和定量。（a-c）评估治疗前后肺癌微环境中CD31（内皮细胞，红色）和NG2（周细胞，绿色）的表达水平，以及对CD31+与NG2+的比率的统计分析。（a）显示CD31和NG2染色的肺癌微环境的代表性图像。（b）基线和新辅助治疗后样本（配对样本，n=14）中CD31+与NG2+比值的统计分析。（c）pCR组（配对样本，n=11）和非pCR组的基线和新辅助治疗后样本中CD31+与NG2+比率的统计分析。（d-f）每μm²血管区域的血管周围CD4+T细胞计数。CD31染色（红色）表示血管区域，而CD4染色（粉红色）表示CD4+T细胞的浸润。（d）显示CD31和CD4染色的肺癌微环境的代表性图像。（e）基线和新辅助治疗后样本（配对样本，n=16）血管周围每μm²血管区域CD4+T细胞计数的统计分析；（f）pCR组（配对样本，n=13）和非pCR组中基线和新辅助治疗后样本的血管周围CD4+T细胞计数/μm²血管区域的统计分析。（g-i）评估治疗前后肺癌微环境中CD80（粉红色）和CD11c（绿色）的表达水平，以及CD11c+CD80+ M1巨噬细胞浸润的统计分析。（g）显示CD80和CD11c染色的癌症微环境的代表性图像。（h）基线和新辅助治疗后样本中CD11c+CD80+ M1巨噬细胞的统计分析（配对样本，n=12）。（i）pCR组（配对样本，n=9）和非pCR组的基线和新辅助治疗后样本中CD11c+CD80+ M1巨噬细胞的统计分析。（j）PD-1（粉红色）和CD8（绿色）染色的肺癌微环境的代表性图像。（k）pCR组（配对样本，n=5）和非pCR组的基线和新辅助治疗后样本中PD-1+CD8+T细胞的统计分析。（l）CD39（粉红色）和CD8（绿色）染色的肺癌微环境的代表性图像。（m）pCR组（配对样本，n=6）和非pCR组的基线和新辅助治疗后样本中CD39+CD8+T细胞的统计分析。数据为平均值±标准差。（A-H）Wilcoxon配对t检验。无显著性（ns），ns：p>0.05，*p<0.05，**p<0.01。
总之，“四联”方案出色的抗肿瘤作用为可切除NSCLC患者提供一种全新的治疗选择。但介于本研究是一项单臂的临床研究且样本量仅有45例，为了更进一步验证“四联”方案治疗下的有效性，我们设计并实施了“四联”方案VS“三联”方案（化疗联合免疫）的一项前瞻性随机对照研究（NCT06475755）。
通讯作者 闫小龙教授
博士及博士后导师，唐都医院胸外科主任。陕西省特支计划科技创新领军人才，陕西省保健专家。陕西省胸外科专业医疗质量控制中心 主任委员，中国医师协会胸外科医师分会 常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，陕西省医师协会胸外科医师分会 副会长，中国医师协会医学机器人分会 委员，Translational Lung Cancer Research 编委，陕西省卫生健康科研创新平台负责人。首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位；中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；主持国家自然科学基金3项；第一/通讯作者在STTT、JAMA ONCO、MMR、IJS、JPR等发表SCI论文60余篇；获批发明专利6项；主编著作4部；获陕西省科学技术一等奖3项。
通讯作者 姜涛教授
博士及博士后导师。主要研究方向：早期肺癌发生、发展转化研究、食管癌临床治疗模式研究。现任转化医学国家重大科技基础设施（西安）特聘研究员(PI)、国家癌症中心食管癌质控委员会质控专家、中国医师协会胸外科医师分会委员、国际食管疾病学会中国分会常务理事（CSDE）、空军军医大学呼吸疾病研究所副所长、陕西省医师协会胸外科医师分会会长。《创伤外科杂志》常务编委。获国家级省部级课题九项、第一或通讯作者发表在STTT、JAMA ONCO、IJS等杂志SCI论文50余篇。获中国人民解放军院校育才奖银奖、陕西省“三秦学者”创新团队带头人、获陕西省科学技术一等奖三项。
通讯作者 高源教授
空军军医大学药学系教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤药物药理相关研究，中国抗癌协会肝脏肿瘤整合康复专委会常委，陕西省生物化学与分子生物学学会理事
第一作者 段鸿涛博士
获空军军医大学研究生论坛优秀奖 获空军军医大学唐都医院首届社会人才标兵 ；获陕西省中西医结合学会第一届胸外科专业委员会青年委员会 副主任委员， 陕西省保健协会胸壁外科委员会 委员。主持唐都医院苗子人才项目一项；授权发明专利1项；以第一及共同第一发表在STTT、IJS等SCI论文10篇，最高IF 40.8分，其中10分以上3篇。
第一作者 邵长健博士
硕博期间一直从事肺癌的临床免疫治疗新策略及免疫耐药机制研究。研究成果以第一作者（含共同）在STTT、Int J Surg等期刊发表论文9篇，总影响因子112分。以第一完成人授权实用新型专利 1 项，申请发明专利2项。主持空军军医大学“博士课题资助”1项，协助导师执笔并参与国家自然科学基金面上项目 2 项等省部级以上课题7项。
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